Strategie innovative di preservazione di reni da donatore marginale/ da morte circolatoria

The fact that the demand for kidney for transplantation far exceeds the supply has led to the adoption of new strategies to increase the donor pool. Kidneys obtained from Extended Criteria Donors (ECD) and Donation after circulatory Death (DCD) is used as the main option to increase the supply. However, the quality and viability of these kidneys are usually compromised by Ischemia Reperfusion Injury (IRI) injury during preservation. In this study, using hypothermic machine perfusion, we evaluated the role of Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9 (PCSK9) as a therapeutic target for mitigating IRI injury of marginal kidneys. Using PEP 2-8, we observed significant improvement in kidney preservation. We discovered that PEP 2-8 delivered during hypothermic perfusion, protected the kidney from IR damage through reduced PCSK9 gene expression, preserved kidney histomorphology, improved tubular viability, decreased cellular apoptosis, reduced oxidative stress and preservation of cell energy metabolism. Importantly, while previous studies have already examined the role of PCKS9 inhibitors on organ vitality in the heart, liver and brain, our research is the first to demonstrate that PCSK9 inhibitors contribute positively to kidney preservation by maintaining energy metabolism, marking a significant advancement in the field. In conclusion, the delivery of PCSK9 inhibitors during hypothermic perfusion can be considered as an effective strategy for improving the quality of kidneys particularly obtained from marginal donors/from circulatory death and potentially increasing the donor pool.

Il fatto che la domanda di trapianto di rene superi l’offerta ha portato all’adozione di nuove strategie per aumentare il pool di donatori. I reni ottenuti da donatori con criteri estesi (ECD) e la donazione dopo la morte circolatoria (DCD) vengono utilizzati come opzione principale per aumentare l'offerta. Tuttavia, la qualità e la vitalità di questi reni sono solitamente compromesse dal danno da ischemia riperfusione (IRI) durante la conservazione. In questo studio, utilizzando la perfusione meccanica ipotermica, abbiamo valutato il ruolo della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) come bersaglio terapeutico per mitigare il danno IRI dei reni marginali. Utilizzando PEP 2-8, abbiamo osservato un miglioramento significativo nella conservazione dei reni. Abbiamo scoperto che il PEP 2-8 rilasciato durante la perfusione ipotermica, proteggeva il rene dal danno IR attraverso una ridotta espressione del gene PCSK9, preservava l’istomorfologia renale, migliorava la vitalità tubulare, diminuiva l’apoptosi cellulare, riduceva lo stress ossidativo e preservava il metabolismo energetico cellulare. È importante sottolineare che, mentre studi precedenti hanno già esaminato il ruolo degli inibitori di PCKS9 sulla vitalità degli organi nel cuore, nel fegato e nel cervello, la nostra ricerca è la prima a dimostrare che gli inibitori di PCSK9 contribuiscono positivamente alla preservazione dei reni mantenendo il metabolismo energetico, segnando un progresso significativo nel campo. In conclusione, la somministrazione di inibitori di PCSK9 durante la perfusione ipotermica può essere considerata una strategia efficace per migliorare la qualità dei reni, in particolare i reni ottenuti da donatori morti marginali/circolatori, e potenzialmente aumentare il pool di donatori.