Ricerca di sinergia tra chemioterapia e radioterapia: applicazione di un modello ai dati di adenocarcinomi in vitro.

This work explores the possible synergistic effects of combining chemo- and radio-therapy, focusing on a model applied to in-vitro data of cell-growth inhibition after treatment for different adenocarcinoma cell lines. In particular, the study has the purpose to evaluate the combined efficacy of L-Asparaginase II (EcAII), a chemotherapy agent clinically used for the treatment of acute lymphoblastic leukemia, and X-ray radiation for three tumor cell lines: adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cells (A549), human renal adenocarcinoma cells (786-O) and human colorectal adenocarcinoma cells (Caco2). The data analysis approach is built on dose-response curves for the application of single treatments (mono-therapies), with the use of the Bliss Independence model to quantify synergy or antagonism. The approach is structured in two steps: in the first step, the parameters of the two dose-response for mono-therapies are estimated using the Hill function for the fit of experimental data; in the second step, a synergy indicator τ is calculated, and its confidence intervals are determined with a bootstrap sampling of the mono-therapy parameters. The τ is calculated both for each treatment combination of radiation dose and drug concentration, and as a single value that provides an overall summary over the entire range of tested doses/concentrations for each cell line. Results indicate varying degrees of synergy across the different cell lines; in particular, EcAII and X-rays have the most significant synergistic effects when applied to the Caco2 cell line. This study represents a step forward in the analysis of combined effects between drug and radiation, considering that the synergy between chemotherapy and radiotherapy remains underexplored in the current scientific literature, particularly in terms of quantitative models including the assessment of experimental uncertainties when applied to evaluate the combined treatment efficacy. The proposed approach helps filling this knowledge gap, offering a framework to guide future research and the development of more effective treatment protocols through the exploitation of synergistic interactions between therapies.

Questo lavoro esplora i possibili effetti sinergici di trattamenti combinati di chemioterapia e radioterapia, mediante l’applicazione di un modello a dati di inibizione della crescita cellulare in vitro su diverse linee cellulari di adenocarcinoma. In particolare, lo studio ha lo scopo di valutare l’efficacia combinata di L-Aspraraginasi II (EcAII), un agente chemioterapico utilizzato nella pratica clinica per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta, e i raggi X utilizzati in radioterapia convenzionale, per le linee: cellule epiteliali basali alveolari umane di adenocarcinoma (A549), cellule di adenocarcinoma renale umano (786-O) e cellule di adenocarcinoma del colon-retto umano (Caco2). L’approccio per l’analisi dei dati è basato sulle curve di dose-risposta del singolo trattamento (mono-terapia) e sull’applicazione del modello di indipendenza di Bliss per quantificare la sinergia o l’antagonismo. L’approccio è strutturato in due fasi: nella prima vengono stimati i parametri delle due curve di dose-risposta per le monoterapie effettuando un fit sui dati sperimentali con la funzione di Hill; nella seconda fase è stato calcolato il valore τ come indicatore di sinergia, e i corrispondenti intervalli di confidenza sono determinati mediante un campionamento bootstrap dei parametri delle mono-terapie. Il τ viene calcolato sia per ciascuna combinazione di trattamento (dose di radiazione e concentrazione del farmaco), sia come valore unico che fornisce un’informazione complessiva sull'intero intervallo di dosi/concentrazioni testate per ciascuna linea cellulare. I risultati indicano vari gradi di sinergia tra le diverse linee cellulari; in particolare, EcAII e raggi X mostrano effetti sinergici più significativi quando applicati alla linea cellulare Caco2. Questo studio rappresenta un passo avanti nell'analisi degli effetti combinati tra farmaci e radiazione, dal momento che la sinergia tra chemioterapia e radioterapia rimane poco esplorata nella letteratura scientifica attuale, soprattutto in termini di modelli quantitativi che includano la valutazione delle incertezze sperimentali nella valutazione dell'efficacia del trattamento combinato. L'approccio proposto in questo studio contribuisce a colmare questa lacuna, offrendo un quadro di riferimento per future ricerche e lo sviluppo di protocolli di trattamento più efficaci attraverso lo sfruttamento delle interazioni sinergiche tra terapie.