COMPLESSI METALLICI ETERO DINUCLEARI DI LEGANTI BISMACROCICLICI AZOTATI

I bismacrocicli sono composti formati da due molecole a struttura ciclica, che possiedono atomi donatori in grado di formare legami con ioni metallici, unite da un linker aromatico o alifatico. Alcuni di questi composti, in cui gli anelli macrociclici sono costituiti da due molecole di cyclam (una tetraammina ciclica) e per questo chiamati genericamente biscyclam, sono stati studiati e testati a partire dagli anni ’90 come potenziali farmaci contro l’HIV (Human Immunodeficiency Virus), un virus a RNA appartenente al gruppo dei Lentivirus, che si trasmette per via sessuale, ematica o materno-fetale. Gli studi preclinici riguardanti questi composti avevano messo in particolare evidenza la molecola denominata AMD3100 e caratterizzata dalla presenza di un linker xilenico, che possiede una distanza ottimale tra le due unità di cyclam per poter interagire con il recettore di membrana CXCR4 presente sui linfociti T-helper. AMD3100 è un antagonista specifico di CXCR4 e compete per il legame recettoriale con il legante fisiologico, SDF-1 (Fattore derivante le cellule stromali) Il meccanismo d’azione di AMD3100 (commercialmente noto come Mozobil®) lo ha così reso un potenziale candidato per il trattamento dell’HIV, ma la comparsa di disturbi cardiaci durante la fase II della sperimentazione e la bassa biodisponibilità orale dello stesso non hanno permesso la prosecuzione degli studi clinici. CXCR4, essendo un recettore delle chemochine, è coinvolto anche in altri processi fisiopatologici come l’omeostasi del sistema immunitario, la mobilizzazione delle cellule staminali e lo sviluppo metastatico di alcune forme tumorali. Nel corso di altri studi AMD3100 ha dimostrato di avere un’attività antagonista nei confronti di CXCR4 causando la mobilitazione delle cellule staminali dal midollo osseo al torrente circolatorio. Per questo motivo, nel 2008 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il farmaco come Plerixafor® nella co-somministrazione con G-CSF (Fattore Stimolante la Colonizzazione Granulocitica) per la mobilizzazione delle cellule staminali nei trapianti autologi in pazienti affetti da Linfoma non Hodgkin (NHL) e Mieloma Multiplo (MM). Dal punto di vista chimico il cyclam è un legante macrociclico capace di formare complessi con la maggior parte dei metalli di transizione; tuttavia, una scarsa attenzione è stata data ai complessi metallici di AMD3100 ad uso farmacologico, infatti sono stati condotti studi solo su complessi omo-dinucleari di ioni zinco(II), rame(II) e palladio(II): il primo ha mostrato un’attività comparabile alla molecola non complessata, il secondo un’attività minore e l’ultimo è invece risultato del tutto inattivo. In questo lavoro di tesi è stata messa a punto una strategia sintetica multistep per ottenere complessi etero-dinucleari di biscyclam con linker differenti come possibile alternativa ai complessi omo-nucleari. Solitamente la sintesi di complessi bismacrociclici con due metalli diversi si ottiene attraverso un approccio statistico, cioè, facendo reagire il legante contemporaneamente con la stessa quantità stechiometrica di due ioni metallici: il complesso etero-dinucleare viene poi isolato dalla miscela statistica di complessi ottenuta attraverso difficili separazioni su colonna a scambio ionico. L’approccio multistep proposto in questa tesi consiste invece nella sintesi di leganti in cui le due unità di cyclam sono protette chimicamente in modo diverso: la deprotezione selettiva consente di complessare un singolo macrociclo con un solo ione metallico e con la successiva deprotezione del secondo macrociclo di introdurre un altro ione metallico. In questo modo sono stati sintetizzati e caratterizzati complessi etero-dinucleari di Ni(II) e Cu(II) di leganti biscyclam con linker xilenico, etinilico e dietinilico, e sono state studiate le loro proprietà di assorbimento UV-vis, elettrochimiche e magnetiche.