Una nuova sintesi del frammento C1-C9 dell'herboxidiene: verso modulatori dello splicing più attivi

This thesis project is part of a broader effort to develop novel splicing modulators based on herboxidiene, a natural compound that selectively targets cancer cells by interacting with the SF3B1 subunit of the spliceosome, the enzyme that catalyzes the splicing process. The work focused on the synthesis of the C1–C9 fragment of the molecule, introducing modifications at the C6 position to potentially enhance biological activity. Starting from 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal, a nine-step synthetic sequence (out of ten planned) was optimized, resulting in improved yields and reproducibility compared to previous studies. Although the final vinyl iodide was not isolated, the project established a solid foundation for completing the synthesis and generating analogues to be tested biologically, with the aim of identifying more effective and selective herboxidiene derivatives.

Questa tesi si inserisce in un progetto più ampio, volto a sviluppare nuovi modulatori dello splicing basati sull’herboxidiene, un composto naturale attivo su cellule tumorali tramite interazione con la subunità SF3B1 dello spliceosoma, l’enzima che catalizza il processo di splicing. In particolare, il lavoro si è focalizzato sulla sintesi del frammento C1–C9 della molecola, introducendo modifiche in posizione C6 con l’obiettivo di migliorarne l’attività biologica. Partendo dal 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucale, è stata ottimizzata una sequenza di nove passaggi sintetici (su dieci previsti), migliorando resa e riproducibilità rispetto agli studi precedenti. Nonostante il vinil ioduro finale non sia stato isolato, sono state poste le basi per completare la sintesi e proseguire con la generazione di analoghi da sottoporre a test biologici, con l’obiettivo di identificare derivati dell’herboxidiene più efficaci e selettivi.