Dagli esperimenti in cellule alla simulazione sul paziente: studi radiobiologici e computazionali dell'Ag-111, un innovativo radionuclide teranostico per la medicina nucleare.

Born from the collaboration between the Department of Pharmacological Sciences, the Department of Chemical Sciences of the University of Padova and the Legnaro National Laboratories (LNL) of the National Institute for Nuclear Physics (INFN) where the Selective Production of Exotic Species (SPES) project is under development, the ISOLPHARM project aims at developing a series of high-purity radionuclides intended for the production of both marketed and innovative radiopharmaceuticals. In this context, ADMIRAL (Advanced Dosimetry Methods and In-vitro Radiobiology of Ag-111-Labeled radiopharmaceuticals) is an experiment focused on the production and study of Ag-111. Indeed, through its β− decay occurring with half-life 7.45 days, it goes into an excited state of Cd-111, that in turn decays in its ground and stable state emitting photons. This makes Ag-111 very promising both at the diagnostic and therapeutic levels, paving the way for theranostic Ag-111-labeled radiopharmaceuticals. The purpose of the present thesis, as part of the ADMIRAL work package devoted to the radiobiological studies, is to analyze the cellular response to the free administration of Ag-111, as well as the intrinsic toxicity of the non-radioactive compound from a physical point of view. The study involves a fundamental approach to radiation biophysics: the cell survival assay. The in vitro experiments are carried out at the Integrated Unit of Experimental Surgery, Advanced Microsurgery and Regenerative Medicine of the Department of Clinical-Surgical, Diagnostic and Paediatric Sciences of the Pavia University. The Ag-111 for the present work is produced upon neutron capture reaction on a Pd-110-enriched target at the TRIGA Mark II nuclear reactor at LENA laboratory of the University of Pavia. While part of the thesis is devoted to the description of the radiobiological experiments, the second part will present Monte Carlo simulations necessary to estimate the dose absorbed at cell and tissue levels. Specifically, cellular S-values, which link the activity concentrations in the culture medium to the dose absorbed by the cells, are essential for designing and interpreting in vitro experiments. On the other hand, Monte Carlo-based organ-level dosimetry serves not only to visualize dose distribution on a macroscopic scale, but also to adapt an innovative treatment planning software, originally developed for dosimetry in external radiotherapy with neutrons, to applications in nuclear medicine. The thesis thus develops along a continuum from the cellular level to the patient scale.

Nato dalla collaborazione tra il Dipartimento di Scienze del Farmaco e il Dipartimento di Scienze Chimiche dell’Università di Padova, in sinergia con i Laboratori Nazionali di Legnaro (LNL) dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), dove è in corso di sviluppo il progetto SPES (Selective Production of Exotic Species), il progetto ISOLPHARM ha l’obiettivo di sviluppare radionuclidi ad alta purezza destinati alla produzione di radiofarmaci, sia già presenti sul mercato che di nuova concezione. In questo contesto si inserisce l’esperimento ADMIRAL (Advanced Dosimetry Methods and In-vitro Radiobiology of Ag-111-Labeled radiopharmaceuticals), incentrato sulla produzione e lo studio dell’isotopo Ag-111. Questo radionuclide, attraverso un decadimento β− con un’emivita di 7.45 giorni, si trasforma in uno stato eccitato del Cd-111, che a sua volta decade nello stato fondamentale stabile emettendo fotoni. Queste caratteristiche rendono l’Ag-111 estremamente promettente sia a fini diagnostici che terapeutici, aprendo la strada allo sviluppo di radiofarmaci teranostici marcati con Ag-111. La presente tesi, svolta nell’ambito del pacchetto di lavoro ADMIRAL dedicato agli studi radiobiologici, si propone di analizzare la risposta cellulare alla somministrazione di Ag-111 libero, nonché la tossicità intrinseca del composto non radioattivo da un punto di vista fisico. Il lavoro si basa su un approccio classico della radiobiologia: il saggio di sopravvivenza cellulare. Gli esperimenti in vitro sono condotti presso l’Unità Integrata di Chirurgia Sperimentale, Microchirurgia Avanzata e Medicina Rigenerativa del Dipartimento di Scienze Clinico-Chirurgiche, Diagnostiche e Pediatriche dell’Università di Pavia. L’Ag-111 utilizzato è prodotto tramite reazione di cattura neutronica su un target arricchito in Pd-110, presso il reattore nucleare TRIGA Mark II del laboratorio LENA dell’Università di Pavia. Oltre alla parte sperimentale, la tesi include una sezione dedicata alle simulazioni Monte Carlo, fondamentali per stimare la dose assorbita a livello cellulare e tissutale. In particolare, i valori S cellulari, che mettono in relazione la concentrazione di attività nel mezzo di coltura con la dose assorbita dalle cellule, sono essenziali per progettare e interpretare correttamente gli esperimenti in vitro. A livello macroscopico, la dosimetria organo-specifica basata su simulazioni Monte Carlo riveste un ruolo duplice: da un lato consente di visualizzare in modo dettagliato la distribuzione della dose nei tessuti; dall’altro costituisce la base per l’adattamento di un innovativo software di pianificazione terapeutica, originariamente sviluppato per la radioterapia esterna con neutroni, alle applicazioni in medicina nucleare. La tesi segue così un percorso che va dallo studio cellulare fino alla dimensione clinica, integrando sperimentazione biologica e modellizzazione fisica per contribuire allo sviluppo di nuovi radiofarmaci teranostici.