Indagine Sul Ruolo Dei Neuroni Glutammatergici Prefrontali Negli Effetti Comportamentali Dell’Acido Lisergico Dietilammide (LSD) In Un Modello Murino Di Disturbo Da Uso Di Alcol Mediante Inibizione Optogenetica

Alcohol use disorder (AUD) is a chronic condition with limited effective treatments. Acute alcohol consumption disrupts neurotransmitter systems, including the glutamatergic system in the prefrontal-limbic circuit. Given the limited efficacy of current pharmacotherapies, serotonergic hallucinogens are being explored as potential alternative treatments. Psychedelic compounds such as lysergic acid diethylamide (LSD) show promise in reducing alcohol intake, though the underlying neural circuits remain poorly understood. This study investigates the role of medial prefrontal cortex (mPFC) glutamatergic neurons in mediating LSD effects on AUD using optogenetic inhibition in a mouse model of chronic intermittent ethanol administration (CIEA). Male C57BL/6J mice received stereotaxic injections of AAV2/9-CaMKII-alpha-eArch3.0-eYFP or AAV2/9-CaMKII-alpha-eYFP (control virus), into the mPFC, followed by optical fiber implantation. Confocal imaging confirmed expression. In vivo single-unit electrophysiological recordings showed significant suppression of mPFC pyramidal neurons firing during laser illumination in Arch3.0-expressing mice, confirming effective inhibition. After three weeks of CIEA, mice received a single LSD (150 microgram/kg, i.p.) or vehicle injection with 20-minute inhibition. The Head Twitch Response (HTR), a 5-HT2A-mediated behavior, remained present despite mPFC inhibition. Mice subsequently underwent a 30-day two-bottle choice protocol. Although results showed no significant treatment effect across groups, LSD administration without inhibition produced a trend toward decreased alcohol intake. In contrast, mice receiving LSD and inhibition exhibited increased alcohol consumption compared to LSD alone. These results suggest that mPFC glutamatergic neurons activity is necessary for the suppressive effect of LSD on alcohol consumption, although other neural circuits are probably recruited. Overall, our findings support previous literature that shows that LSD influences addiction-related behaviors and provides insight into the role of glutamatergic activity in the mPFC in the study of addiction circuits.

Disturbo da uso di alcol (DUA) è una condizione cronica con trattamenti efficaci limitati. Il consumo acuto di alcol altera i sistemi neurotrasmettitoriali, incluso il sistema glutammatergico nel circuito prefrontale-limbico. Data la limitata efficacia delle attuali farmacoterapie, gli allucinogeni serotoninergici vengono esplorati come potenziali trattamenti alternativi. Composti psichedelici come l'acido lisergico dietilammide (LSD) mostrano potenziale nel ridurre il consumo di alcol, sebbene i circuiti neurali sottostanti siano ancora poco compresi. Questo studio indaga il ruolo dei neuroni glutammatergici della corteccia prefrontale mediale (mPFC) nella mediazione degli effetti dell’LSD sull’DUA attraverso l’inibizione optogenetica in un modello murino di somministrazione cronica intermittente di etanolo (CIEA). Topi maschi C57BL/6J hanno ricevuto iniezioni stereotassiche di AAV2/9-CaMKII-alpha-eArch3.0-eYFP o AAV2/9-CaMKII-alpha-eYFP (virus di controllo) nella mPFC, seguite da impianto di fibre ottiche. L’imaging confocale ha confermato l’espressione. Le registrazioni elettrofisiologiche in vivo di singole unità hanno mostrato una soppressione significativa dell’attività dei neuroni piramidali della mPFC durante l’illuminazione laser nei topi esprimenti Arch3.0, confermando un’inibizione efficace. Dopo tre settimane di CIEA, i topi hanno ricevuto un’unica iniezione di LSD (150 microgrammi/kg, i.p.) o veicolo con 20 minuti di inibizione. La risposta di scuotimento della testa (HTR), un comportamento mediato dai recettori 5-HT2A, è rimasta presente nonostante l’inibizione della mPFC. Successivamente, i topi sono stati sottoposti a un protocollo di scelta a due bottiglie della durata di 30 giorni. Sebbene i risultati non abbiano mostrato un effetto di trattamento significativo tra i gruppi, la somministrazione di LSD senza inibizione ha prodotto una tendenza alla riduzione del consumo di alcol. Al contrario, i topi che hanno ricevuto LSD con inibizione hanno mostrato un aumento del consumo di alcol rispetto a quelli trattati solo con LSD. Questi risultati suggeriscono che l’attività dei neuroni glutammatergici della mPFC è necessaria per l’effetto soppressivo dell’LSD sul consumo di alcol, sebbene probabilmente vengano reclutati anche altri circuiti neurali. Complessivamente, i nostri risultati supportano la letteratura precedente che mostra come l’LSD influenzi i comportamenti legati alla dipendenza e forniscono nuove informazioni sul ruolo dell’attività glutammatergica nella mPFC nello studio dei circuiti della dipendenza.