Ereditarietà dell’APOE4 e Biomarcatori di Neuroimaging nella Malattia di Alzheimer e nel Lieve Declino Cognitivo: Una Scoping Review degli Studi EEG

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia, characterized by progressive neurodegeneration and worsening cognitive symptoms. The apolipoprotein ε4 (APOE4) allele is a well-established genetic risk factor for sporadic, late-onset AD. While biomarkers like cerebrospinal fluid (CSF) for amyloid-β (Aβ) and tau pathology are widely studied, electroencephalography (EEG) has received less attention, especially regarding APOE4. This thesis examines EEG as a neurophysiological biomarker across the AD spectrum in combination with APOE4 genotype. It addresses the underrepresentation of APOE4 heterogeneity by analyzing EEG patterns in both carriers (heterozygous and homozygous) and non-carriers. APOE4-related EEG changes include spectral slowing marked by increased delta (δ), theta (θ), alpha (α), and beta (β) power as well as reduced functional connectivity in cortical networks. These electrophysiological signatures correlate with molecular biomarkers like Aβ, tau, and CSF levels. The gene dosage effect of APOE4 further influences EEG alterations, reflecting underlying neuropathological and compensatory processes. The thesis also highlights the methodological variability in EEG studies, including differences in acquisition protocols and analytic techniques, and calls for standardization to enhance reproducibility and comparability. Additionally, it proposes multimodal integration of EEG with neuroimaging and molecular data to improve early diagnosis and prognosis. Overall, EEG emerges as a cost-effective, accessible tool that is sensitive to APOE4-related synaptic and network dysfunction, supporting its inclusion in biomarker panels for early detection and precision medicine strategies in AD.

La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza, caratterizzata da neurodegenerazione progressiva e peggioramento dei sintomi cognitivi. L'allele ε4 dell’apolipoproteina E (APOE4) è un noto fattore di rischio genetico per la forma sporadica e ad esordio tardivo dell’AD. Sebbene biomarcatori come il liquido cerebrospinale (CSF) per amiloide-β (Aβ) e patologia tau siano ampiamente studiati, l’elettroencefalografia (EEG) ha ricevuto minore attenzione, in particolare in relazione all’APOE4. Questa tesi esamina l’EEG come biomarcatore neurofisiologico lungo lo spettro dell’AD in combinazione con il genotipo APOE4. Affronta la sottorappresentazione dell’eterogeneità di APOE4 analizzando i pattern EEG sia nei portatori (eterozigoti e omozigoti) sia nei non portatori. Le alterazioni EEG associate ad APOE4 includono un rallentamento spettrale, caratterizzato da un aumento della potenza nelle bande delta (δ), theta (θ), alfa (α) e beta (β), oltre a una riduzione della connettività funzionale nelle reti corticali. Queste firme elettrofisiologiche correlano con biomarcatori molecolari come Aβ, tau e i livelli di CSF. Inoltre, l’effetto dose-dipendente del gene APOE4 influenza ulteriormente le alterazioni EEG, riflettendo processi neuropatologici e compensatori sottostanti. La tesi evidenzia anche l’eterogeneità metodologica negli studi EEG, incluse differenze nei protocolli di acquisizione e nelle tecniche di analisi, e sottolinea la necessità di standardizzazione per migliorare riproducibilità e confrontabilità. Propone inoltre un’integrazione multimodale dell’EEG con dati di neuroimaging e biomarcatori molecolari per perfezionare diagnosi precoce e prognosi. In conclusione, l’EEG si rivela uno strumento accessibile ed economico, sensibile alla disfunzione sinaptica e di rete associata ad APOE4, a supporto della sua inclusione nei pannelli di biomarcatori per la diagnosi precoce e le strategie di medicina di precisione nell’AD.