Valutazione dell’effetto del farmaco VA945 sulle correnti di sodio e potassio voltaggio-dipendenti in cellule SH-SY5Y differenziate in fenotipo neuronale

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disease, with rapid progression and high mortality rate. Among the currently approved drugs for ALS treatment, riluzole is the one with the longest clinical history and it is able to slow down disease progression. Riluzole is a compound that acts on voltage-dependent sodium and potassium channels, thereby controlling neuronal excitability and functionality, which helps mitigate the excitotoxicity responsible for the motor neurons loss in ALS. However, riluzole displays a concentration-dependent mechanism of action, with its effective concentration ranges for sodium and potassium not fully overlapping. To address these limitations, derivatives of riluzole, such as VA945, a novel compound obtained by Anzini and colleagues in University of Siena, are being explored This thesis investigates the modulatory effects of VA945 on sodium and potassium voltage-gated currents across a wide concentrations range. Analysis of the channel conductance, kinetics and voltage-dependence revealed that VA945 displays an effect akin to those previously characterized for riluzole, but with the ability to overcome its concentration limits. These findings suggest that VA945 is a promising candidate for further preclinical analysis in disease-relevant models, with potential for translational and clinical application on ALS patients.

La sclerosi laterale amiotrofica (ALS) è una rara malattia neurodegenerativa, caratterizzata da una progressione rapida e da un’elevata mortalità. Tra i farmaci attualmente approvati per il trattamento della ALS, il riluzolo è quello con la più lunga storia clinica e uno dei pochi che ha dimostrato di rallentare la progressione della malattia. Il riluzolo è un composto che agisce sui canali del sodio e del potassio voltaggio-dipendenti, regolando così l’eccitabilità e la funzionalità neuronale, contribuendo a mitigare l’eccitotossicità responsabile della perdita dei motoneuroni nella ALS. Tuttavia, il riluzolo presenta un meccanismo d’azione dipendente dalla concentrazione, con intervalli di efficacia sui canali del sodio e del potassio non completamente sovrapponibili. Per superare tali limitazioni, derivati del riluzolo sono sempre più studiati e ricercati, come VA945, un nuovo composto ottenuto da Anzini e collaboratori presso l’Università di Siena. Questa tesi analizza la modulazione operata da VA945 sulle correnti voltaggio-dipendenti del sodio e del potassio, in un ampio range di concentrazioni. L’analisi della conduttanza, della cinetica e della voltaggio-dipendenza dei sopracitati canali ha mostrato che VA945 esercita effetti simili a quelli precedentemente caratterizzati per il riluzolo, ma superandone i limiti legati alla concentrazione. Questi dati indicano come VA945 rappresenti un candidato promettente, che necessita ulteriori studi preclinici in modelli rilevanti per la patologia, con potenziale applicazione traslazionale e clinica nei pazienti affetti da ALS.