The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by SARS-CoV-2 has severely tested both public health policies and therapeutic tools. Since the novel coronavirus, later named SARS-CoV-2, was first detected in Wuhan, China, in December 2019, the virus has rapidly evolved and diversified into new strains due to mutations. These strains initially closely resembled the ancestral strain, but gradually evolved further, creating more diverse mutants. Numerous variants of SARS-CoV-2 have been documented since the first viral outbreak. The World Health Organization (WHO) has designated some variants as significant due to their impact on global health, based on an assessment of increased transmissibility or an increase or change in the clinical situation. Despite successful vaccination, the uneven distribution of doses worldwide, population reluctance to receive the vaccine, the emergence of virus variants, and the recognition of the limited duration of protective immunity have made eradication of the virus unlikely and highlighted the need for effective drug treatments. A recent article, discussed the critical issue of the lack of effective antiviral therapies for the treatment of COVID-19 patients and the reuse of already approved antivirals that exhibit inhibitory activity against proteases (lopinavir, ritonavir) or RNA-dependent RNA polymerases (RdRp) of other viruses (remdesivir, favipiravir). Our objective was to identify new molecules capable of acting as inhibitors of the SARS-CoV-2 protease on the This was based on previously obtained results, which highlighted that some molecules with amino acid structures exhibited interesting properties suitable for this purpose.3 The discovery of allosteric pockets within the SARS-CoV-2 NSP5 protease, obtained through computational methods and corroborated by literature data, illuminated a promising avenue for targeted antiviral intervention. The subsequent design and synthesis of new antiviral molecules, leveraging the distinctive chemistry developed by our research group, demonstrates a pioneering effort in structure-based drug design. Indeed, identifying and targeting allosteric sites can lead to the discovery of new therapeutic classes and the expansion of the chemical space for lead compounds. The identification of new compounds that target allosteric regions offered a viable approach to the search for new inhibitors of interactions. The goal, therefore, was to find active molecules using data on an allosteric pocket. As we navigate the dynamic landscape of viral infections, the collaborative synergy between computational efforts, synthetic chemistry, and biological assays underscores the importance of a holistic approach. The deliberate exploitation of pericyclic reactions, ultimately in the form of 1,3-dipolar cycloadditions, adds a touch of innovation and originality, enabling the "creation" of compounds with structures specifically tailored to interact with the identified allosteric sites. With this approach, we not only demonstrate the versatility of the presented chemistry but also highlight its utility in creating molecules with potentially enhanced antiviral properties. The successful translation of computational insights into concrete antiviral candidates underscores the effectiveness of this multidisciplinary strategy.
La pandemia di coronavirus 2019 (COVID-19) causata dal SARS-CoV-2 ci ha messo a dura prova sia dal punto di vista delle politiche di sanità pubblica, sia sugli strumenti farmacologici. Dal primo rilevamento nel dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, del nuovo coronavirus, successivamente denominato SARS-CoV-2, il virus ha iniziato a evolversi rapidamente e si è diversificato in nuovi ceppi a causa di mutazioni. Questi ceppi inizialmente assomigliavano molto al ceppo ancestrale, ma gradualmente si sono evoluti ulteriormente creando mutanti più diversi. Numerose varianti del SARS-CoV-2 sono state documentate dopo la prima epidemia virale. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha designato alcune varianti significative a causa della loro influenza sulla salute mondiale, attraverso la valutazione di un aumento della trasmissibilità o di un aumento o modifica della situazione clinica. Nonostante il successo della vaccinazione, la distribuzione irregolare delle dosi a livello mondiale, la riluttanza della popolazione nei confronti del vaccino, l'emergere di varianti del virus e la constatazione della durata limitata dell'immunità protettiva hanno reso improbabile l'eradicazione del virus e hanno evidenziato la necessità di trattamenti farmacologici efficaci. In un recente articolo, si è discusso dell'aspetto critico della mancanza di terapie antivirali efficaci per il trattamento dei pazienti affetti da COVID-19 e del riutilizzo di antivirali già approvati che mostrano attività inibitoria contro le proteasi (Lopinavir, Ritonavir) o le RNA-polimerasi RNA-dipendenti (RdRp) di altri virus (Remdesivir, Favipiravir). Il nostro obiettivo era quello di individuare nuove molecole in grado di fungere da inibitori della proteasi SARS-CoV-2 sulla base dei risultati precedentemente ottenuti e che avevano messo in luce come alcune molecole aventi struttura amminolica presentavano interessanti caratteristiche atte allo scopo. La scoperta di tasche allosteriche all'interno della proteasi NSP5 di SARS-CoV-2, ottenuta attraverso metodi computazionali e corroborata da dati di letteratura, ha illuminato una promettente strada per un intervento antivirale mirato. La successiva progettazione e sintesi di nuove molecole antivirali, sfruttando la chimica distintiva sviluppata dal nostro gruppo di ricerca, mostra uno sforzo pionieristico nella progettazione di farmaci basata su una specifica struttura. Infatti, l'identificazione e la focalizzazione sui siti allosterici possono portare alla scoperta di nuove classi terapeutiche e all'espansione dello spazio chimico dei composti guida. L'identificazione di nuovi composti che hanno come bersaglio regioni allosteriche ha offerto un approccio praticabile alla ricerca di nuovi inibitori delle interazioni. Il target, pertanto, era quello di trovare molecole attive utilizzando i dati su una tasca allosterica. Mentre navighiamo nel panorama dinamico delle infezioni virali, la sinergia collaborativa tra sforzi computazionali, chimica di sintesi e test biologici sottolinea l'importanza di un approccio olistico. Lo sfruttamento deliberato di reazioni pericicliche, in ultima analisi sotto forma di cicloaddizioni 1,3-dipolari, aggiunge un tocco di rinnovamento e originalità, consentendo la "creazione" di composti con strutture studiate appositamente per interagire specificamente con i siti allosterici identificati. Con questo approccio non solo dimostriamo la versatilità della chimica presentata, ma ne evidenziamo anche l'utilità nella creazione di molecole con potenziali proprietà antivirali potenziate. La riuscita traduzione di intuizioni computazionali in candidati antivirali concreti sottolinea l'efficacia di questa strategia multidisciplinare.
Sintesi si amminoli ciclopentan-isossazolinici quali potenziali inibitori della proteasi NPS5 del virus SARS-CoV-2
DE SANTIS, STEFANO ANTONIO
2024/2025
Abstract
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by SARS-CoV-2 has severely tested both public health policies and therapeutic tools. Since the novel coronavirus, later named SARS-CoV-2, was first detected in Wuhan, China, in December 2019, the virus has rapidly evolved and diversified into new strains due to mutations. These strains initially closely resembled the ancestral strain, but gradually evolved further, creating more diverse mutants. Numerous variants of SARS-CoV-2 have been documented since the first viral outbreak. The World Health Organization (WHO) has designated some variants as significant due to their impact on global health, based on an assessment of increased transmissibility or an increase or change in the clinical situation. Despite successful vaccination, the uneven distribution of doses worldwide, population reluctance to receive the vaccine, the emergence of virus variants, and the recognition of the limited duration of protective immunity have made eradication of the virus unlikely and highlighted the need for effective drug treatments. A recent article, discussed the critical issue of the lack of effective antiviral therapies for the treatment of COVID-19 patients and the reuse of already approved antivirals that exhibit inhibitory activity against proteases (lopinavir, ritonavir) or RNA-dependent RNA polymerases (RdRp) of other viruses (remdesivir, favipiravir). Our objective was to identify new molecules capable of acting as inhibitors of the SARS-CoV-2 protease on the This was based on previously obtained results, which highlighted that some molecules with amino acid structures exhibited interesting properties suitable for this purpose.3 The discovery of allosteric pockets within the SARS-CoV-2 NSP5 protease, obtained through computational methods and corroborated by literature data, illuminated a promising avenue for targeted antiviral intervention. The subsequent design and synthesis of new antiviral molecules, leveraging the distinctive chemistry developed by our research group, demonstrates a pioneering effort in structure-based drug design. Indeed, identifying and targeting allosteric sites can lead to the discovery of new therapeutic classes and the expansion of the chemical space for lead compounds. The identification of new compounds that target allosteric regions offered a viable approach to the search for new inhibitors of interactions. The goal, therefore, was to find active molecules using data on an allosteric pocket. As we navigate the dynamic landscape of viral infections, the collaborative synergy between computational efforts, synthetic chemistry, and biological assays underscores the importance of a holistic approach. The deliberate exploitation of pericyclic reactions, ultimately in the form of 1,3-dipolar cycloadditions, adds a touch of innovation and originality, enabling the "creation" of compounds with structures specifically tailored to interact with the identified allosteric sites. With this approach, we not only demonstrate the versatility of the presented chemistry but also highlight its utility in creating molecules with potentially enhanced antiviral properties. The successful translation of computational insights into concrete antiviral candidates underscores the effectiveness of this multidisciplinary strategy.| File | Dimensione | Formato | |
|---|---|---|---|
|
Tesi SDS_A.pdf
non disponibili
Descrizione: PDF-A
Dimensione
5.62 MB
Formato
Adobe PDF
|
5.62 MB | Adobe PDF | Richiedi una copia |
È consentito all'utente scaricare e condividere i documenti disponibili a testo pieno in UNITESI UNIPV nel rispetto della licenza Creative Commons del tipo CC BY NC ND.
Per maggiori informazioni e per verifiche sull'eventuale disponibilità del file scrivere a: unitesi@unipv.it.
https://hdl.handle.net/20.500.14239/30801