Nuove strategie farmaceutiche per il superamento della farmacoresistenza nel trattamento del Mieloma Multiplo Refrattario Recidivante

Multiple myeloma (MM) is a dyscrasia that develops in the bone marrow following the abnormal production of a monoclonal protein (M-protein) by a clone of plasma cells that multiply without control. Although its incidence is equal to 1% of all cancers, MM is a significant hematological neoplasm, accounting for about 10% of blood cancers (1). Treatment strategies for MM have improved over time, especially in recent decades, following advances in research that have led to the approval of new drug therapies. This has led to an extension of overall survival: according to a survey of patients followed at the Mayo Clinic, subjects diagnosed between 2006 and 2010 had a median overall survival of 6.1 years, significantly higher than the 4.6 years observed in the group 2001-2005 and 2.5 years in patients diagnosed before 2001 (2). However, the clinical course of MM is frequently characterized by recurrences of the disease following treatment, leading to the development of relapsed/refractory multiple myeloma. Drug resistance is the primary cause of this, so overcoming this phenomenon represents a significant challenge in the fight against this type of cancer. It is not a simple mutational event, but rather an expression of the heterogeneity of this neoplasm and of the complex dynamics that arise between the tumor cell, the bone marrow microenvironment, and the immune system (3). It is a multifactorial phenomenon that includes alterations in genetic material (cytogenetic, genetic, and epigenetic), problems in the regulation of programmed cell death (apoptosis), abnormalities in drug absorption and metabolism, hyperactivation of autophagy, and the active role of the tumor microenvironment (4). Therefore, this thesis aims to examine in detail the major molecular and cellular mechanisms of multidrug resistance: one of the principal limitations to long-term tumor control, which negatively impacts the quality and life expectancy of patients and represents an area of research that is constantly evolving and highly complex. Once the processes underlying resistance have been identified, therapeutic strategies for countering this problem will be discussed. This will be fundamental not only for combating recurrence but also for rewriting the guidelines for myeloma therapy, exploring the potential of increasingly personalized medicine.

Il mieloma multiplo (MM) è una discrasia che si sviluppa nel midollo osseo in seguito alla produzione abnorme di una proteina monoclonale (M-protein) da parte di un clone di plasmacellule che si moltiplica senza controllo. Nonostante la sua incidenza sia pari all’1% di tutti i tumori, il MM è una neoplasia ematologica significativa costituendo circa il 10% dei tumori del sangue 1. Le strategie di trattamento per il MM sono migliorate nel corso del tempo, in particolar modo negli ultimi decenni, in seguito ai progressi della ricerca che hanno portato all’approvazione di nuove terapie farmacologiche. Ciò ha determinato un'estensione della sopravvivenza globale: secondo un’indagine sui pazienti seguiti presso la Mayo Clinic, i soggetti con diagnosi tra il 2006 e il 2010 hanno mostrato una sopravvivenza globale mediana di 6,1 anni, significativamente superiore ai 4,6 anni osservati nel gruppo 2001-2005 e ai 2,5 anni nei pazienti con diagnosi antecedente al 20012. Tuttavia, il decorso clinico del MM è frequentemente caratterizzato da ripresentazioni della malattia successive ai trattamenti, fino allo sviluppo di mieloma multiplo recidivante/refrattario. La farmacoresistenza è la causa primaria di ciò, pertanto superare tale fenomeno rappresenta una sfida significativa nella lotta contro questo tipo di tumore. Non si tratta di un semplice evento mutazionale, ma si può considerare come espressione dell’eterogeneità di tale neoplasia e di complesse dinamiche che si instaurano tra la cellula tumorale, il microambiente midollare e il sistema immunitario3. È un fenomeno multifattoriale che include alterazioni a livello del materiale genetico (citogenetiche, genetiche ed epigenetiche), problemi nella regolazione della morte cellulare programmata (apoptosi), anomalie nell'assorbimento e nel metabolismo dei farmaci, iperattivazione dell'autofagia, il ruolo attivo del microambiente tumorale4. Dunque, questa tesi si propone di esaminare in dettaglio i principali meccanismi molecolari e cellulari della resistenza multifarmaco: uno dei limiti principali al controllo a lungo termine del tumore, che impatta negativamente sulla qualità e sull'aspettativa di vita dei pazienti e che rappresenta un'area di ricerca in continua evoluzione e di notevole complessità. Una volta individuati i processi alla base della resistenza, si discuteranno le strategie terapeutiche per poter contrastare questa problematica. Ciò sarà fondamentale non solo per combattere la recidiva, ma anche per riscrivere le linee guida per la terapia del mieloma, esplorando le potenzialità di una medicina sempre più personalizzata.