Design of PGS based mucoadhesive formulation for topical treatment of Vulvovaginal Candidiasis - Sviluppo di una formulazione mucoadesiva a base di PGS per il trattamento topico della candidosi vulvovaginale

This thesis is a preliminary study in the framework of the creation of a vaginal electrospun insert for the delivery of antimycotic drugs directly within the vaginal cavity, ensuring the prolonged and sustained release required in RVVC treatment and therefore avoiding frequent applications and leakage, that cause discomfort to the patient. The study focused on the definition of a polymeric formulation able to be electrospun efficiently and to guarantee a patch with the desired mechanical and mucoadhesive properties. The advantage of the nanofibrous matrix is to provide a greater surface-to-volume ratio than conventional films, enhancing mucoadhesion and easing the drug encapsulation and localized release. These aspects are deeply fundamental in this context as the vaginal fluid is present in small amounts inside the vaginal cavity, 0.5-1mL. Another benefit of electrospun patches is their flexibility, leading to an easier handling and application, reducing patient discomfort. The polymers selected for this formulation are: Eudragit L100-55 (EL 100-55), Polyglycerol sebacate (PGS), Carbopol 971P (CP971). EL100-55 has been selected as host to guarantee the spinnability of the formulation; moreover, this specific grade of Eudragit is soluble at pH higher than 5.5, hence prolonging the permanence of the insert matrix within the vaginal cavity. PGS’ function within the formulation was to perform as a plasticizer, hence reducing the brittleness and increasing the flexibility of the electrospun mats. CP971 had been selected for its great mucoadhesive properties. The formulation had been optimized through the application of an Extreme Vertex Design of Experiment that defined 4 formulations to be tested. The investigated response variables were: fibers diameter, stiffness (YM) and elongation at break of dry (%EB) and conditioned (COND, 24 hours at 37.5 °C and 90 % humidity) mats, and mucoadhesion. To test the mucoadhesion a specific bilayer in vitro substrate had been developed. The results showed fibers with a diameter range of 0.6-0.7 µm, and the presence a descendent trend for YM and %EB, of both dry and COND mats, in correspondence of higher PGS (4 %w/v) content, while good mucoadhesion was achieved with high CP971 (2 %w/v) and PGS (4 %w/v) concentrations. The optimal formulation was FORM_C with EL100-55 at 14 %w/v, PGS at 4 %w/v and CP971 at 2%w/v, showing a 92.47% desirability for the analyzed response variables.

La presente tesi è uno studio preliminare all’interno di un progetto per la creazione di un inserto vaginale elettrofilato per la somministrazione di farmaco antimicotico direttamente all’interno della cavità vaginale, al fine di garantire un rilascio prolungato come richiesto nel trattamento dei casi di candida ricorrente evitando così applicazioni frequenti e perdite, che causano disagio nelle pazienti. Lo studio si è focalizzato sulla ricerca di una formulazione polimerica in grado di essere elettrofilata in maniera efficiente e in grado di garantire degli inserti con appropriate proprietà meccaniche e mucoadesive. Un vantaggio delle matrici nanofibrose è il loro alto rapporto superfice-volume che invece non è presente nelle formulazioni più convenzionali dei film, questa struttura è in grado di aumentare la mucoadesione, facilitare l’incapsulazione del farmaco e garantire un rilascio localizzato. Questi aspetti sono fondamentali in questo contesto poiché all’interno della cavità vaginale è presente solo una piccola quantità di fluido vaginale, 0.5-1 mL. Un ulteriore beneficio degli inserti elettrofilati è la loro flessibilità, questa permette di avere un prodotto maneggevole e facile da applicare, riducendo il disagio provocato alle pazienti. I polimeri selezionati per la formulazione sono stati: Eudragit L100-55 (EL 100-55), Poliglicerolsebacato (PGS), Carbopol 971P (CP971). EL100-55 è stato selezionato per la facilità con cui può essere elettrofilato e quindi poter facilitare l’inserimento di polimeri che meno si prestano a questa tecnica; inoltre, questa specifica tipologia di Eudragit è solubile a pH superiori a 5.5, permettendo quindi di prolungare la permanenza dell’inserto all’interno della cavità vaginale. La funzione del PGS all’interno della formulazione è quella di agire come plasticizzante e quindi ridurre la friabilità ed aumentare la flessibilità delle matrici elettrofilate. CP971 è stato selezionato per le sue proprietà mucoadesive. La formulazione è stata ottimizzata attraverso l’applicazione di un disegno statistico per esperimenti (DOE) per vertici estremi, che ha definito 4 formulazioni da testare. Le variabili di risposta studiate sono state: il diametro delle fibre, la rigidità (YM) e la percentuale di allungamento alla rottura (%EB) a secco e dopo un condizionamento (COND, 24 ore a 37.5 °C e 90% di umidità) degli inserti e la mucoadesione. Al fine di testare la mucoadesione, è stato sviluppato in vitro uno specifico substrato composto da 2 strati. I risultati hanno mostrato delle fibre con un diametro che va da 0.6 a 0.7 µm e la presenza di un trend discendente per YM e %EB, sia per gli inserti a secco che COND, in corrispondenza di un contenuto maggiore di PGS (4 %w/v), mentre un una buona mucoadesione è stata raggiunta con alte concentrazioni di CP971 (2 %w/v) e PGS (4 %w/v). La formulazione ritenuta ottimale è FOMR_C che contiene EL100-55 al 14 %w/v, PGS al 4 %w/v and CP971 a 2%w/v, presentatndo una desiderabilità del 92.47% per le variabili di risposta analizzate.