Caratterizzazione degli effetti dell'ossitocina sulle diverse popolazioni neuronali nello striato dorsale di topo

Oxytocin is a pituitary neuropeptide generally known for its peripheral actions regulating uterine contractions during parturition and triggering milk ejection (Gimpl and Fahrenholz 2001). However, oxytocin can also act in a wide array of brain areas to shape behavior (Froemke and Young 2021). In recent years, research has focused on the understanding of the neural mechanisms through which oxytocin regulates different aspects of social behaviors, from the most fundamental to the most complex (Macdonald and Macdonald 2010). Oxytocin exerts highly specific neuromodulatory effects on neural circuits. Although its actions have been extensively characterized in limbic regions (Triana-Del Rio et al. 2022), much less is known about its role in other brain areas involved in social and motivational behaviors, including the dorsal striatum. This is a key region of the basal ganglia system, that contribute to habit formation and decision-making (Balleine, Delgado and Hikosaka 2007). The aim of this work is to study oxytocinergic neuromodulation of single neurons in the dorsal striatum, a brain region that remains still poorly characterized despite evidence of oxytocin fibers and receptors (Son et al. 2022). Using whole-cell patch-clamp recording on mouse brain slices, it was characterized the effect of oxytocinergic modulation on four distinct striatal neuronal populations. Neurons were first classified according to their passive and active membrane properties, then it was examined the effect of TGOT, an oxytocin analogous, on neuronal activity in each neuronal class. To determine whether neurons directly respond to oxytocin, the same experiments were repeated by co-administrating TGOT with synaptic blockers. To characterize whether oxytocin may affect the striatal network activity, we evaluated the effect of TGOT on spontaneous excitatory synaptic activity in medium spiny neurons, the main projection neurons of this area. In these cells, TGOT modulation was also compared across three developmental ages, representing different phases of sexual maturity. Moreover, since oxytocinergic system may display sex-dependent differences, we additionally compared the same parameters between male and female mice. The results demonstrate that oxytocin is able to strongly modulate the activity of all striatal neuronal classes, suggesting that this neuropeptide modulates the functioning of the striatal circuit and, potentially, the broader basal ganglia network. This study provides new physiological evidence that oxytocin modulates neuronal activity in the dorsal striatum, supporting its role in motor selection and planning in the context of social behaviors. These findings contribute to advance our understanding of the mechanisms by which this neuropeptide modulates the function of specific brain regions.

L’ossitocina è un neuropeptide ipofisario generalmente noto per le sue azioni periferiche, tra cui la regolazione delle contrazioni uterine durante il parto e la stimolazione dell’eiezione del latte (Gimpl e Fahrenholz, 2001). Tuttavia, l’ossitocina agisce anche in numerose aree cerebrali, dove contribuisce a modulare il comportamento (Froemke e Young, 2021). Negli ultimi anni, molta ricerca si è concentrata sulla comprensione dei meccanismi neurali attraverso i quali l’ossitocina regola diversi aspetti dei comportamenti sociali, dai più elementari ai più complessi (Macdonald e Macdonald, 2010). L’ossitocina esercita effetti neuromodulatori altamente specifici sui circuiti neurali. Sebbene le sue azioni siano state ampiamente caratterizzate nelle regioni limbiche (Triana-Del Rio et al., 2022), sono disponibili poche informazioni riguardo al suo ruolo in altre aree cerebrali coinvolte nei comportamenti sociali e motivazionali, tra cui lo striato dorsale. Quest’area costituisce una regione chiave del sistema dei gangli della base, in quanto partecipa alla formazione delle abitudini e ai processi decisionali (Balleine, Delgado e Hikosaka, 2007). Lo scopo di questo lavoro è studiare la neuromodulazione ossitocinergica dei singoli neuroni nello striato dorsale, una regione cerebrale ancora poco caratterizzata nonostante la presenza di fibre e recettori ossitocinergici (Son et al., 2022). Utilizzando registrazioni di patch-clamp in configurazione whole-cell su sezioni di cervello murino, è stato caratterizzato l’effetto della modulazione ossitocinergica su quattro distinte popolazioni neuronali striatali. I neuroni sono stati inizialmente classificati in base alle loro proprietà di membrana passive e attive, in seguito è stato analizzato l’effetto del TGOT, un analogo dell’ossitocina, sull’attività di ciascuna classe neuronale. Per determinare se i neuroni rispondessero direttamente all’ossitocina, gli stessi esperimenti sono stati ripetuti somministrando TGOT insieme a bloccanti sinaptici. Per valutare se l’ossitocina potesse influenzare l’attività del circuito striatale, è stato analizzato l’effetto del TGOT sull’attività sinaptica eccitatoria spontanea nei neuroni spinosi medi, principali neuroni di proiezione di quest’area. In queste cellule, l’effetto modulatore del TGOT è stato confrontato in tre fasi dello sviluppo, rappresentative di diversi stadi di maturità sessuale. Inoltre, poiché il sistema ossitocinergico può presentare differenze correlate al sesso, gli stessi parametri sono stati confrontati tra topi maschi e femmine. I risultati hanno dimostrato che l’ossitocina è in grado di influenzare in modo significativo l’attività di tutte le classi neuronali striatali, suggerendo che questo neuropeptide possa regolare il funzionamento del circuito striatale e, potenzialmente, dell’intera rete dei gangli della base. Questo studio fornisce nuovi dati fisiologici che indicano che l’ossitocina modula l’attività neuronale nello striato dorsale, supportando il suo ruolo nei processi di selezione e pianificazione motoria nel contesto dei comportamenti sociali. Questi risultati contribuiscono ad approfondire la comprensione dei meccanismi attraverso i quali questo neuropeptide modula la funzione di specifiche regioni cerebrali.