Composti fotoisomerizzabili per il trattamento del glioblastoma: sintesi, caratterizzazione e prospettive terapeutiche.

In this thesis project, five hybrid molecules were synthesized and characterized. Each molecule consists of two components: a photoisomerizable scaffold and a ligand fragment targeting HuR. HuR is an antigen that is highly expressed in numerous tumors, including glioblastoma, an extremely aggressive tumor tipically associated with poor prognosis. The MedChemLab has been investigating the biological role of HuR for several years and has developed a ligand, called RBA4, that can interfere with the HuR-RNA interaction, providing an alternative tool to conventional therapeutic approaches. Combination of RBA4 and a phoisomerizable moiety combines efficiency and tolerability, as the application on photopharmacology allows the activation of the compound directly on site, significantly reducing the side effects, which represent the major limitation of chemotherapy. To the five synthesized molecules, the conversion percentage between their two isoforms was determined; this allowed the identification of the most promising candidate. Further studies on this compound could be conducted through in vitro tests on tumor cell lines.

Nel presente progetto di tesi sono state sintetizzate e caratterizzate cinque molecole ibride composte da due frammenti: uno scaffold fotoisomerizzabile e un frammento di ligando di HuR. HuR è un antigene largamente espresso in numerose neoplasie, tra cui il glioblastoma, un tumore altamente aggressivo e caratterizzato, nella maggior parte delle casistiche, da una prognosi sfavorevole. Il MedChemLab è attivo da anni nello studio del ruolo biologico di HuR, ed ha sviluppato un ligando, denominato RBA4, in grado di interferire con l’interazione tra HuR e l’RNA, offrendo così uno strumento alternativo ai protocolli convenzionali. La coniugazione tra RBA4 e una porzione fotoisomerizzabile combina efficacia e tollerabilità, in quanto l’applicazione della fotofarmacologia permette l’attivazione del composto direttamente in situ, riducendo significativamente la comparsa dei numerosi effetti collaterali sistemici che rappresentano il grande limite della chemioterapia. Per le cinque molecole sintetizzate è stata determinata la percentuale di conversione delle due isoforme, individuando quella con il profilo più promettente, sulla quale sarà possibile proseguire gli studi mediante test in vitro su linee cellulari tumorali.