Studio farmacocinetico preclinico di TD001, un nuovo anticorpo farmaco-coniugato in modelli murini di Tumore della Prostata Metastatico e resistente alla castrazione

Introduzione: Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) rappresenta una patologia ad elevata mortalità con opzioni terapeutiche limitate. L'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) è altamente espresso in queste neoplasie, rendendolo un bersaglio ideale per strategie di drug delivery mirato. TD001 è un nuovo Antibody-Drug Conjugate (ADC) composto dall'anticorpo monoclonale umanizzato anti-PSMA (rosopatamab, HuJ591) coniugato, tramite un linker idrofilo scindibile da proteasi, al potente inibitore della topoisomerasi I, exatecan (payload), con un Drug-to-Antibody Ratio (DAR) medio di 8. Scopo del lavoro: Lo scopo di questa tesi è stato caratterizzare il profilo farmacocinetico e la biodistribuzione di TD001 in modelli preclinici murini, valutando i livelli di payload libero (exatecan), ADC totale e IgG totale in diversi compartimenti biologici (plasma, tumore, fegato, rene) per determinare l'indice terapeutico e la stabilità del composto. Materiali e Metodi: Il profilo farmacocinetico del payload libero, ADC totale e IgG totale è stato analizzato nel plasma, tessuto tumorale e epatico di topi immunodeficienti castrati portatori di xenotrapianti derivati da linee cellulari (CDX) a diversa espressione di PSMA: LNCaP-abl (espressione alta/omogenea) e 22Rv1 (espressione intermedia/eterogenea). Gli animali sono stati trattati con TD001 per via endovenosa con schemi a dose singola (range 3-20 mg/kg) o ripetuta (5 mg/kg ogni 10 giorni). I campioni biologici sono stati analizzati mediante metodiche validate di HPLC-MS/MS. Risultati: L'analisi farmacocinetica ha dimostrato che TD001 mantiene una elevata stabilità in circolo, con concentrazioni di ADC totale che decrescono gradualmente nel tempo. Il rilascio del payload attivo (exatecan) avviene selettivamente nel tessuto tumorale: le concentrazioni di exatecan libero nel tumore sono risultate da 60 a >100 volte superiori rispetto a quelle plasmatiche a partire dalle 2-6 ore post-trattamento, mantenendo un rapporto Tumore/Plasma (T/P ratio) estremamente favorevole (~70-100) fino a 6-10 giorni. Al contrario, i livelli di exatecan libero nel plasma declinano rapidamente, limitando l'esposizione sistemica e la potenziale tossicità. Non è stato osservato alcun accumulo significativo di payload libero nel plasma o nei tessuti sani dopo somministrazioni ripetute. Conclusioni: TD001 ha mostrato un profilo farmacocinetico eccellente, caratterizzato da un rilascio efficiente e prolungato del citotossico nel sito tumorale e una rapida clearance sistemica del farmaco libero. L'elevato rapporto Tumore/Plasma suggerisce un ampio indice terapeutico in diversi modelli di CRPC, indipendentemente dall'eterogeneità dell'espressione di PSMA. Tali evidenze precliniche supportano solidamente l'avvio dello sviluppo clinico di TD001 per il trattamento dei pazienti affetti da mCRPC.