Analisi delle alterazioni della connettività funzionale statica e dinamica in modelli murini mediante risonanza magnetica funzionale a riposo

Resting state functional Magnetic Resonance Imaging (rs-fMRI) is a powerful tool to quantify brain connectivity and its reorganization after perturbation of neural populations. However, how different forms of neural perturbations convert into large-scale brain coupling alterations is not completely understood. In this project, I addressed this question for three different types of perturbations, combining chronic and acute neuromodulation techniques as well as a genetic murine model of 22q11 deletion syndrome, using both static and dynamic analysis. Thalamus ablation via diphtheria toxin displayed marked intrathalamic hypoconnectivity alongside selective cortical–thalamic hyperconnectivity, resulting in system reorganization with weakened intra-network coupling and strengthened inter-network. These changes were consistently reflected in both static and dynamic connectivity measures. Interestingly, acute thalamus inhibition with hM4Di / Gi chemogenetic induced weaker alterations, showing partially increased network connectivity. However, the lower magnitude of these effects remained below significance at the regional level. The 22q11.2 deletion (LgDel) neurodevelopmental risk model exhibited widespread network hypoconnectivity with marked connectivity reduction between the prefrontal cortex and the hippocampus. This pattern recapitulated a pathological connectivity fingerprint previously identified in an independent dataset from the hosting laboratory. Together, these findings provide evidence that acute and chronic thalamic inhibition differentially reorganize brain synchronization patterns in the mouse. In parallel, the model of 22q11deletion syndrome provides insight into how region- and network-specific alterations emerge, highlighting connectivity features that may be explored in future studies as disease biomarkers and potential therapeutic targets. Overall, this work highlights how distinct biological perturbations give rise to different connectivity phenotypes across spatial and temporal scales.

La risonanza magnetica funzionale a riposo (rs-fMRI) rappresenta uno strumento potente per quantificare la connettività funzionale cerebrale e la sua riorganizzazione in seguito a perturbazioni neurali. Tuttavia, i meccanismi per cui diverse forme di alterazione dell’attività neuronale si traducono in cambiamenti della connettività cerebrale rimangono ancora poco chiari. In questa tesi ho affrontato questo problema analizzando tre differenti modelli sperimentali nel topo, che includono una perturbazione talamica cronica, una modulazione talamica acuta e un modello genetico di disturbo del neuosviluppo. L’ablazione genetica di popolazioni cellulari nel talamo mediante tossina difterica A ha mostrato una marcata ipoconnettività intratalamica associata a una iperconnettività cortico-talamica selettiva, determinando una riorganizzazione del sistema caratterizzata da un indebolimento dell’accoppiamento intra-rete e da un rafforzamento delle interazioni inter-rete. Questi, cambiamenti sono stati coerentemente riscontrati sia nelle misure statiche sia in quelle dinamiche. L’inibizione talamica acuta ottenuta tramite chemogenetica hM4Di/Gi ha prodotto effetti più contenuti, con un lieve aumento della connettività a livello di rete, non accompagnato da alterazioni robuste a livello regionale. Il modello murino di delezione 22q11.2 ha mostrato infine una ipoconnettività funizionale diffusa, con una marcata riduzione della connettività tra la corteccia prefrontale e l’ippocampo. Nel complesso, questi risultati forniscono evidenza del fatto che l’inibizione talamica acuta e cronica determina diversi pattern riorganizzazione funzionale, mentre lo studio di modelli genetici di rischio neuroevolutivo offre informazioni chiave su come emergono alterazioni specifiche a livello regionale e di rete, potenzialmente esplorabili in lavori futuri come biomarcatori di malattia. Questo studio evidenzia come perturbazioni biologiche diano origine a distinti fenotipi di connettività lungo dimensioni spaziali e temporali