IL METABOLISMO DEL FOLATO COME BERSAGLIO TERAPEUTICO: APPROCCI DI VECCHIA E NUOVA GENERAZIONE

Il metabolismo del folato costituisce un bersaglio terapeutico centrale poiché l’acido folico, convertito in tetraidrofolato e nei suoi derivati attivi, sostiene processi essenziali per la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. La tesi si propone di analizzare in dettaglio i principali meccanismi cellulari, molecolari e biochimici del metabolismo del folato. Una volta definiti i principali enzimi coinvolti, nello specifico la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la timidilato sintasi (TS), si evidenzierà la loro rilevanza come bersagli dei farmaci antifolati. In questo contesto saranno prese in esame, in un’ottica comparata, diverse molecole terapeutiche di generazioni consecutive, progettate con lo scopo di compromettere il metabolismo del folato al fine di arrestare dei processi patologici. L’attenzione verrà rivolta inizialmente al metotrexato, capostipite degli antifolati di prima generazione, efficace nell’azione terapeutica sia in ambito oncologico che immunitario, ma limitato dalla scarsa selettività e dalla severa tossicità sistemica. Per superare questi limiti vennero sviluppate le strutture dei derivati di seconda generazione, (pralatrexato, pemetrexed e raltitrexed) al fine di migliorare selettività, accumulo intracellulare ed efficacia terapeutica. L’ultima sezione dell’elaborato è dedicata all’esame di protocolli terapeutici innovativi basati sul “drug targeting”. Saranno oggetto di approfondimento le terapie mirate ai recettori dei folati FR-α e FR-β, che permettono di indirizzare i farmaci direttamente alle cellule tumorali o infiammatorie. In questo scenario verranno evidenziate anche le terapie CAR-T, che rappresentano un ulteriore livello di precisione, in grado di riconoscere e distruggere selettivamente le cellule tumorali. Complessivamente, l’evoluzione nella progettazione di nuove strutture molecolari promuovono lo sviluppo di approcci terapeutici più sicuri, efficaci e personalizzabili in base alle caratteristiche del paziente e della patologia.