Design of Lipid-Based Formulation for Oral Delivery: GLP-1 Receptor Agonists Exenatide and Liraglutide

This study investigates strategies to improve the oral delivery of peptide therapeutics, focusing on the GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide. Hydrophobic ion pairing (HIP), lipid-based formulations (SEDDS), and enteric capsule technologies were explored to overcome poor solubility, enzymatic degradation, and limited intestinal permeability. Exenatide successfully formed HIP complexes with anionic surfactants, particularly sodium docusate at a 1:4 molar ratio, resulting in increased lipophilicity and compatibility with lipid excipients. In contrast, liraglutide’s intrinsic lipidation and amphiphilicity prevented stable HIP formation, making this approach unsuitable and leading to discontinuation of its formulation development. Solubility and miscibility studies identified Labrafac™ MC60, Kolliphor® RH40, and propylene glycol as optimal excipients, enabling the design of a robust SEDDS prototype. The selected formulation (T1) showed excellent emulsification, nano-sized droplets, and full compatibility with Enprotect® enteric capsules. Enzymatic assays demonstrated that SEDDS incorporation significantly improved exenatide stability against chymotrypsin degradation. Overall, the findings support the use of optimized SEDDS and enteric technologies of peptide like exenatide and highlight key formulation limitations for lipidated peptides such as liraglutide.

Questo studio indaga le strategie per migliorare la somministrazione orale di peptidi terapeutici, concentrandosi sugli agonisti del recettore GLP 1 exenatide e liraglutide. Sono stati esplorati l’hydrophobic ion pairing (HIP), le formulazioni lipidiche (SEDDS) e le tecnologie di capsule enteriche per superare la scarsa solubilità, la degradazione enzimatica e la limitata permeabilità intestinale. Exenatide ha formato con successo complessi HIP con tensioattivi anionici, in particolare con il docusato di sodio in un rapporto molare 1:4, ottenendo un aumento della lipofilia e una migliore compatibilità con gli eccipienti lipidici. Al contrario, la lipidazione intrinseca e l’amfifilicità di liraglutide hanno impedito la formazione di complessi HIP stabili, rendendo questa strategia inadatta e portando all’interruzione del suo sviluppo formulativo. Gli studi di solubilità e miscibilità hanno identificato Labrafac™ MC60, Kolliphor® RH40 e glicole propilenico come eccipienti ottimali, consentendo la progettazione di un prototipo SEDDS robusto. La formulazione selezionata (T1) ha mostrato eccellenti proprietà di emulsione con goccioline di dimensioni nanometriche ed elevata compatibilità con le capsule enteriche Enprotect®. I saggi enzimatici hanno dimostrato che l’incorporazione nei SEDDS migliora significativamente la stabilità di exenatide contro la degradazione da parte della chimotripsina. Nel complesso, i risultati supportano l’uso di SEDDS ottimizzati e tecnologie enteriche per peptidi come exenatide e mettono in evidenza importanti limitazioni formulative per peptidi lipidati come liraglutide.