Secretoma derivato da cellule staminali mesenchimali per la cura della malattia di Alzheimer: quando il pre-condizionamento fa la differenza.

Background: Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the leading cause of dementia in the elderly population. The main neuropathological hallmarks include extracellular β-amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein. The complexity of AD pathogenic mechanisms requires multi-target therapeutic approaches. The paracrine effect of mesenchymal stem cells (MSCs) represents a promising strategy: preliminary in vivo studies have shown that the secretome (MSC-CS) and extracellular vesicles (MSC-CEVs) derived from preconditioned MSCs exert neuroreparative effects. Therefore, the aim of this study was to compare the therapeutic efficacy of MSC-CS and MSC-CEVs. Materials and Methods: MSCs were preconditioned in vitro by exposure to pro-inflammatory cytokines (TNFα, IFNγ, and IL-1β) to mimic the AD pathological microenvironment and stimulate the release of protective factors. Therapeutic efficacy was evaluated in 21-month-old APP/PS1ΔE9 mice, a model of advanced-stage AD. Animals were divided into four groups: APP/PS1 + vehicle (PBS), APP/PS1 + MSC-CS, APP/PS1 + MSC-CEVs, and WT mice treated with PBS. Treatment was administered intranasally once a week for 4 weeks, followed by a 30- day washout period and a second equivalent cycle. Cognitive performance was assessed using the Novel Object Recognition Test (NORT) one week after the first cycle and at the end of the protocol. Subsequently, brains were analyzed ex vivo to evaluate amyloid plaque burden, the degree of neuroinflammation, microglial phenotype, and myelin network integrity. Results: Treatment with MSC-CS resulted in a significant reduction in amyloid plaque deposition and a partial recovery of the cortical myelin network; these effects were not observed with exosome treatment. Both treatments induced morphological changes in astrocytes and reduced the expression of pro-inflammatory microglial phenotypes. Treatment with MSCCEVs also showed a partial recovery of recognition memory. Conclusions: The data indicate that the secretome exerts a broader effect than exosomes, likely due to the synergistic action of its components, acting on amyloid deposition, glial inflammation, and myelin integrity. Modulation of glial cells suggests an improvement in the neuroinflammatory environment and brain homeostasis processes. Although cognitive effects require further confirmation, intranasal administration of the secretome emerges as a promising therapeutic strategy in advanced models of AD.

Background: La Malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa progressiva, principale causa di demenza nella popolazione anziana. Le principali alterazioni neuropatologiche includono placche di β-amiloide extracellulari e grovigli neurofibrillari intracellulari costituiti da proteina tau iperfosforilata. La complessità dei meccanismi patologici dell’AD richiede approcci terapeutici multi-target. L’effetto paracrino delle cellule staminali mesenchimali (MSC) rappresenta una strategia promettente: studi preliminari in vivo hanno dimostrato che il secretoma (MSC-CS) e le vescicole extracellulari (MSC-CEVs) derivati da MSC precondizionate determinano effetti neuroriparativi. Pertanto, l’obiettivo di questo studio è stato confrontare l’efficacia terapeutica delle MSC-CS e delle MSC-CEVs. Materiali e Metodi: Le MSC sono state precondizionate in vitro mediante esposizione a citochine pro-infiammatorie (TNFα, IFNγ e IL-1β) per mimare il microambiente patologico dell’AD e stimolare il rilascio di fattori protettivi. L’efficacia terapeutica è stata valutata in topi APP/PS1ΔE9 di 21 mesi, modello di AD in fase avanzata. Gli animali sono stati suddivisi in quattro gruppi: APP/PS1 + veicolo (PBS), APP/PS1 + MSC-CS, APP/PS1 + MSC-CEVs e topi WT trattati con PBS. Il trattamento è stato somministrato per via intranasale una volta a settimana per 4 settimane, seguito da 30 giorni di wash-out e da un secondo ciclo equivalente. Le performance cognitive sono state valutate mediante NORT una settimana dopo il primo ciclo e al termine del protocollo. Successivamente, i cervelli sono stati analizzati ex vivo per valutare il carico di placche amiloidi, il grado di neuroinfiammazione, il fenotipo microgliale e l’integrità del reticolo mielinico. Risultati: Il trattamento con MSC-CS ha determinato una significativa riduzione della deposizione di placche amiloidi e un parziale recupero del reticolo mielinico corticale; non è stato osservato con il trattamento con MSC-CEVs. Entrambi i trattamenti hanno indotto modificazioni morfologiche degli astrociti e una riduzione dell’espressione di fenotipi microgliali pro-infiammatori. Il trattamento con MSC-CEVs ha inoltre mostrato un recupero parziale della memoria di riconoscimento. Conclusioni: I dati indicano che MSC-CS esercita un’azione più ampia rispetto a MSC-CEVs, probabilmente grazie all’effetto sinergico dei suoi componenti, agendo su deposizione amiloide, infiammazione gliale e integrità mielinica. La modulazione delle cellule gliali suggerisce un miglioramento dell’ambiente neuroinfiammatorio e dei processi di omeostasi cerebrale. Sebbene gli effetti cognitivi richiedano ulteriori conferme, la somministrazione intranasale di MSC-CS emerge come una strategia terapeutica promettente nei modelli avanzati di AD.