Ibridi Naftalendiimmidi-Platino come Modulatori e Agenti Alchilanti di Strutture G-Quadruplex.

G-Quadruplexes (G4s) are non-canonical secondary DNA structures that form in crucial genomic regions, such as telomeres and oncogene promoters, representing a highly attractive target for the development of targeted anticancer therapies. This research work addresses the limitations of systemic toxicity and poor selectivity associated with traditional chemotherapeutics, such as cisplatin, through the design and synthesis of innovative hybrid drugs. The strategy relies on combining the properties of Naphthalene Diimides (NDIs)—molecules capable of binding G4s reversibly and with high affinity—with the reactivity of Platinum complexes. Specifically, the research developed along two main lines. The first involved the development of NDI-Pt(II) systems, where the NDI core acts as an intercalating vector to direct the alkylating metallic moiety toward the target, inducing a covalent and permanent block of the nucleotide structure. The second line explored the introduction of photoactivatable Pt(IV) complexes; in this combined approach, the NDI accumulates the prodrug at the target site, and the subsequent application of a light stimulus enables the localized release of the active drug, thereby minimizing off-target effects in accordance with the principles of photoactivated chemotherapy (PACT).

I G-Quadruplex (G4) sono strutture secondarie non canoniche del DNA che si formano in regioni genomiche cruciali, come i telomeri e i promotori di oncogeni, rappresentando un target di grande interesse per lo sviluppo di terapie antitumorali mirate. Questo lavoro di ricerca affronta i limiti di tossicità sistemica e scarsa selettività dei chemioterapici tradizionali, come il cisplatino, attraverso la progettazione e la sintesi di farmaci ibridi innovativi. La strategia si basa sull'unione delle proprietà delle Naftalendiimmidi (NDI), molecole capaci di legarsi reversibilmente e con alta affinità ai G4, con la reattività dei complessi del Platino. Nello specifico, la ricerca si è articolata lungo due direttrici. La prima ha visto lo sviluppo di sistemi NDI-Pt(II), in cui il core NDI funge da vettore intercalante per indirizzare il centro metallico alchilante verso il target, inducendo un blocco covalente e permanente della struttura nucleotidica. La seconda linea ha invece esplorato l'introduzione di complessi di Pt(IV) fotoattivabili; in questo approccio combinato, l'NDI accumula il pro-farmaco sul target e l'applicazione successiva di uno stimolo luminoso consente il rilascio localizzato del farmaco attivo, minimizzando gli effetti off-target in accordo con i principi della chemioterapia attivata dalla luce.