Disegno e sintesi di nuovi composti in grado di modulare i recettori Sigma e inibire il proteasoma. Un approccio innovativo contro i tumori?

Il mantenimento della proteostasi rappresenta un requisito essenziale per la sopravvivenza delle cellule tumorali, caratterizzate da elevati livelli di stress proteotossico dovuti all’intensa attività biosintetica e all’accumulo di proteine aberranti. In questo contesto, il sistema ubiquitina-proteasoma e i recettori Sigma costituiscono due bersagli terapeutici particolarmente interessanti, poiché coinvolti rispettivamente nella degradazione delle proteine danneggiate e nella regolazione delle risposte cellulari allo stress. La modulazione simultanea di questi target mediante approcci polifarmacologici può rappresentare una strategia innovativa per il trattamento di neoplasie aggressive e refrattarie alle terapie convenzionali, quali il mieloma multiplo e il glioblastoma. Nell’ambito di precedenti attività di ricerca svolte presso il MedChemLab, sono stati sviluppati composti multitarget ottenuti mediante strategia di linking tra il modulatore pan-Sigma RC-106 e l’inibitore del proteasoma IP24. Sebbene tali derivati abbiano mostrato un significativo incremento dell’efficacia antiproliferativa rispetto ai progenitori, la loro sviluppabilità risulta limitata da caratteristiche di drug-likeness non ottimali, attribuibili principalmente all’elevato peso molecolare e alla ridotta solubilità. Il presente lavoro di tesi si è pertanto focalizzato sullo sviluppo di una nuova generazione di ligandi multitarget progettati secondo una strategia di tipo merged. L’approccio adottato prevede l’integrazione in un unico scaffold delle porzioni farmacoforiche responsabili dell’interazione con i recettori Sigma e con il proteasoma, con l’obiettivo di ottenere molecole a minor peso molecolare e dotate di migliori proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. In particolare, il farmacoforo proteasomiale è stato riprogettato introducendo una warhead boronica ispirata agli inibitori del proteasoma di impiego clinico, al fine di sfruttare un meccanismo di inibizione covalente reversibile. L’attività sperimentale si è articolata a partire dal disegno razionale di cinque nuovi scaffold (M1-M5), ciascuno dei quali può essere ottenuto sia come acido boronico libero, sia in forma protetta come estere pinandiolico o pinacolico (serie a, b e c, rispettivamente). Per tutti i composti disegnati è stata pianificata un’opportuna strategia retrosintetica, validata dalla sintesi dell’intermedio chiave comune alla libreria e dall’ottenimento di un composto target selezionato (M2b), ottenuto come coppia di diastereomeri. L’identità della molecola e la natura dei prodotti isolati sono state investigate mediante spettroscopia NMR, spettrometria di massa e HPLC su fase stazionaria chirale. I tentativi di conversione del derivato protetto nel corrispondente acido boronico libero M2a hanno tuttavia evidenziato criticità sintetiche che richiederanno ulteriori studi di ottimizzazione. Nel complesso, il lavoro svolto ha consentito di definire e validare la strategia sintetica per l’accesso a una nuova classe di ligandi multitarget Sigma/proteasoma. I risultati ottenuti costituiscono una solida base per il completamento della libreria progettata e per la successiva valutazione biologica dei composti come potenziali agenti antitumorali dotati di un innovativo meccanismo d’azione.