Strategie terapeutiche innovative nel diabete mellito di tipo 1 per superare i limiti della terapia insulinica convenzionale

Il diabete mellito di tipo 1 è una patologia autoimmune cronica caratterizzata dalla distruzione immunomediata delle cellule b pancreatiche e dalla conseguente carenza assoluta di insulina, con l'insorgenza di iperglicemia e complicanze acute e croniche. Negli ultimi decenni la sua incidenza è progressivamente aumentata, rendendo tale malattia una problematica sanitaria globale di crescente rilevanza, sia in età pediatrica sia in età adulta. Il trattamento cardine della patologia è attualmente rappresentato dalla terapia insulinica sostitutiva, finalizzata a riprodurre il più fedelmente possibile la fisiologica secrezione pancreatica di insulina e mantenere i livelli glicemici entro intervalli di normalità. Dalla scoperta dell’insulina nel 1921 il trattamento del diabete mellito di tipo 1 ha conosciuto un’evoluzione continua grazie allo sviluppo di analoghi insulinici prandiali, tra cui l’insulina aspart e UrLi (ultra rapid lispro) per contrastare le escursioni glicemiche postprandiali, e basali, tra cui l’insulina glargine e detemir, con lo scopo di coprire il fabbisogno di insulina durante i periodi interprandiali e il digiuno notturno. Nonostante questi progressi e l’ampliamento del panorama terapeutico disponibile, la terapia insulinica presenta ancora importanti limitazioni, tra cui la difficoltà nel raggiungimento di un controllo glicemico ottimale, il rischio di ipoglicemia, la comparsa di complicanze acute e croniche e il considerevole carico gestionale legato alle numerose iniezioni sottocutanee giornaliere. Alla luce di tali criticità, negli ultimi decenni si è assistito a una profonda innovazione delle strategie terapeutiche per il diabete mellito di tipo 1. La presente tesi si propone di effettuare una revisione critica della letteratura scientifica riguardante l’evoluzione delle strategie terapeutiche della malattia, con particolare attenzione agli aspetti farmacologici, biofarmaceutici e tecnologici delle innovazioni attualmente disponibili e degli approcci terapeutici in fase di sviluppo. La trattazione prende inizialmente in esame le principali terapie insuliniche impiegate nella pratica clinica, delineandone caratteristiche, vantaggi e limiti, fattori che hanno guidato la ricerca di nuove strategie. Vengono quindi analizzate le innovazioni più recenti in ambito insulinico, come lo sviluppo di analoghi di nuova generazione caratterizzati da profili farmacocinetici e farmacodinamici ottimizzati, tra cui le insuline basali settimanali icodec ed efsitora e l’insulina glucosio-responsiva NNC2215. Sono inoltre approfondite nuove formulazioni, come l’insulina BioChaperone Lispro, combinazioni innovative in grado di semplificare il trattamento, come l’insulina BioChaperone Glargine Lispro, e nuove vie di somministrazione alternative a quella sottocutanea, tra cui quella inalatoria, già disponibile in formulazioni commerciali, e quella orale, ampiamente studiata ma ancora attualmente in fase di sviluppo. La tesi esamina anche il potenziale impiego di farmaci adiuvanti, tra cui la metformina, al fine di ridurre alcune complicanze associate alla malattia. Particolare attenzione è dedicata alle strategie terapeutiche non insuliniche quali il trapianto di pancreas e di isole pancreatiche, l’impiego di cellule staminali e i più recenti approcci immunoterapici volti alla modulazione della risposta autoimmune, tra cui l’anticorpo monoclonale teplizumab, già approvato dalla FDA, e la vaccinazione antigenica. Attraverso l’analisi critica delle evidenze scientifiche disponibili, la tesi si propone di valutare il potenziale delle nuove strategie terapeutiche insuliniche e non insuliniche nel superare le limitazioni delle terapie convenzionali, migliorare il controllo glicemico e la qualità di vita dei pazienti e delineare le future direzioni della ricerca, evidenziando il ruolo delle innovazioni emergenti nel possibile cambiamento del paradigma terapeutico del diabete mellito di tipo 1.