Investigating the effects of platinum-based compounds in preclinical glioblastoma models

Glioblastoma (GB) is the most common and aggressive primary brain tumor in adults. Despite being part of the current standard of care, temozolomide (TMZ) provides limited benefit, particularly in patients lacking MGMT promoter methylation. Growing evidence suggests that cisplatin, a well-known chemotherapeutic agent widely used in the treatment of solid tumors, may also exert immunomodulatory effects within the tumor microenvironment (TME). The present study investigated the ability of cisplatin to modulate immune cell populations within the glioma microenvironment and evaluated the therapeutic potential of novel platinum (IV)-based derivatives. Flow cytometric analyses revealed an early enrichment of CD90+CD127+CCR6+ type 3 innate lymphoid cells (ILC3s) following cisplatin treatment, which was correlated with increased CD8+ T-cell infiltration, suggesting the activation of an antitumor immune response. However, repeated cisplatin administration attenuated CD8+ T-cell accumulation, highlighting the importance of treatment scheduling in shaping immune responses. Despite these immunological changes, cisplatin treatment did not result in a significant survival benefit. The antitumor efficacy of novel Pt(IV)-based derivatives was then assessed both in vitro and in vivo. Among the tested compounds, Pt(IV)Ac-POA displayed greater cytotoxic activity than cisplatin in GL261 cells, inducing tumor cell death at lower concentrations and after shorter exposure times. In orthotopic GL261 glioma models, both cisplatin and Pt(IV)Ac-POA delayed tumor progression; however, only Pt(IV)Ac-POA conferred a significant survival advantage, with 60% of treated mice achieving long-term survival. In contrast, a more modest therapeutic effect was observed in immunodeficient GBMX6 xenograft models, supporting the contribution of immune-mediated mechanisms to treatment efficacy. Overall, these findings demonstrate that platinum-based compounds can exert both direct antitumor and immunomodulatory effects in GB. Furthermore, Pt(IV)Ac-POA emerged as a promising therapeutic candidate, supporting the development of platinum(IV)-based therapeutic strategies for glioblastoma treatment.

Il glioblastoma (GB) rappresenta il tumore cerebrale primario più frequente e aggressivo nell’adulto. Sebbene la temozolomide (TMZ) costituisca l’attuale standard terapeutico, il beneficio clinico rimane limitato, in particolare nei pazienti privi di metilazione del promotore di MGMT. Evidenze sempre più numerose suggeriscono inoltre che il cisplatino, un agente chemioterapico ampiamente utilizzato nel trattamento dei tumori solidi, possa esercitare effetti immunomodulatori all’interno del microambiente tumorale (TME). Il presente studio ha valutato la capacità del cisplatino di modulare le popolazioni immunitarie presenti nel microambiente del glioma e ha analizzato il potenziale terapeutico di nuovi derivati del platino(IV). Le analisi citofluorimetriche hanno evidenziato un precoce arricchimento delle cellule linfoidi innate di tipo 3 (ILC3) CD90⁺CD127⁺CCR6⁺ in seguito al trattamento con cisplatino, associato successivamente a un aumento dell’infiltrazione di linfociti T CD8⁺, suggerendo l’attivazione di una risposta immunitaria antitumorale. Tuttavia, la somministrazione ripetuta di cisplatino ha attenuato l’accumulo di linfociti T CD8⁺, evidenziando l’importanza dei tempi di somministrazione nel modulare la risposta immunitaria. Nonostante tali modificazioni immunologiche, il trattamento con cisplatino non ha determinato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza. L’efficacia antitumorale dei nuovi derivati del platino(IV) è stata quindi valutata mediante studi in vitro e in vivo. Tra i composti analizzati, Pt(IV)Ac-POA ha mostrato un’attività citotossica superiore rispetto al cisplatino nelle cellule GL261, inducendo morte cellulare a concentrazioni inferiori e dopo tempi di esposizione più brevi. Nei modelli ortotopici di glioma GL261, sia il cisplatino sia Pt(IV)Ac-POA hanno rallentato la progressione tumorale; tuttavia, soltanto Pt(IV)Ac-POA ha determinato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza, con il 60% degli animali trattati che ha raggiunto una sopravvivenza a lungo termine. Al contrario, nei modelli xenotrapiantati immunodeficienti GBMX6 è stato osservato un effetto terapeutico più modesto, supportando il contributo di meccanismi immunomediati all’efficacia del trattamento. Nel complesso, i risultati ottenuti dimostrano che i composti a base di platino possono esercitare sia effetti antitumorali diretti sia attività immunomodulatorie nel glioblastoma. Inoltre, Pt(IV)Ac-POA è emerso come un promettente candidato terapeutico, supportando lo sviluppo di strategie basate su composti di platino(IV) per il trattamento del glioblastoma.