Le vescicole extracellulari nel contesto fisiopatologico della degenerazione maculare senile.

La degenerazione maculare senile (AMD) è una malattia retinica progressiva ed irreversibile, terza causa principale di cecità in tutto il mondo secondo dati OMS. È una patologia multifattoriale caratterizzata da profonde alterazioni della retina, in particolare della macula; tra i meccanismi cellulari e molecolari distintivi vi sono un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione, l’accumulo di depositi extracellulari caratteristici chiamati drusen, la degenerazione dei fotorecettori e dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), oltre a vascolarizzazione aberrante coroidale nell’AMD essudativa o umida. Nonostante i numerosi sforzi compiuti nel campo della ricerca per sviluppare delle terapie efficaci, ad oggi non sono disponibili cure per l’AMD secca, mentre quella di tipo essudativo può contare sui farmaci anti-VEGF, non risolutivi né privi di rischi. La comprensione dei meccanismi eziopatologici dell’AMD e la ricerca di nuovi approcci terapeutici rappresentano pertanto sfide fondamentali per il futuro, considerando l’aumento dell’incidenza di patologie complesse legate all’età. In questo contesto si inseriscono le vescicole extracellulari (EV) come fattori chiave nel contesto fisiopatologico dell’AMD e potenziali strumenti terapeutici innovativi. Queste piccole particelle membranali, secrete da diversi tipi di cellule, sono emerse come mediatori critici delle vie di segnalazione intracellulari. Favorendo il trasferimento di proteine, lipidi, e materiale genetico, le EV influenzano le funzioni cellulari in condizioni sia fisiologiche che patologiche, tra cui quelle associate all’AMD. In particolare, sono state oggetto di studio le EV secrete dal RPE. L’RPE, infatti, svolge una funzione trofica nei confronti delle cellule fotorecettrici e, in generale, mantiene l’omeostasi dell’intero complesso retinico, facilitando l’eliminazione di prodotti di scarto del metabolismo e modulando l’assorbimento della luce. Il tessuto si trova, quindi, fisiologicamente esposto a stress ossidativi notevoli, ed è perciò necessario avere dei sistemi efficaci per il mantenimento dell’omeostasi redox. In determinati contesti clinici, come l’AMD, l’RPE va incontro a degenerazione causata da un accumulo di stress metabolico ed ossidativo e dalla compromissione dei sistemi di citoprotezione. In questo studio, viene indagato come le EV influenzino la comunicazione intercellulare all’interno del RPE in contesti fisiologici e patologici che simulano specificatamente il fenotipo caratteristico dell’AMD tramite modello in vitro ARPE-19, linea di cellule RPE umane immortalizzate. In particolare, sono stati isolati ed analizzati gli esosomi delle cellule coltivate in diverse condizioni – normali, sotto stress ossidativo e metabolico – e ne sono stati studiati gli effetti su cellule ARPE-19 “sorelle”. Abbiamo evidenziato che le EV secrete da ARPE-19 in buona salute esercitano effetti positivi sulla vitalità di cellule “sorelle”; al contrario, le EV derivate da cellule stressate la compromettono. L’effetto positivo di EV “sane” non è invalidato dalla concomitante presenza dello stressor 4-HNE, un composto dannoso che si riscontra in retine di pazienti AMD, ed è altresì potenziato dalla concomitante presenza di dimetil fumarato (DMF), un noto induttore del pathway citoprotettivo di Nrf2. Questi dati sperimentali sono stati confermati da un’analisi di Gene Onthology sui secretomi ottenuti nelle diverse condizioni; in particolare, è emerso che il trattamento delle cellule con DMF influenza svariati pathways, riducendo l’infiammazione e favorendo un secretoma omeostatico. Lo studio contribuisce alla comprensione del ruolo delle EV, conferma il razionale per un repurposing di DMF e permette di intravedere le loro potenzialità in contesti clinici rilevanti come l’AMD.