Sintesi di nuovi derivati della vitamina E per l’inibizione e la degradazione di FTO.

Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s (PD) diseases are two of the most studied pathologies in the recent years, since they are currently urgent and important unmet medical needs. The underlying mechanisms of these diseases are not yet fully understood. In addition there are few approved therapies for them, for that, the research about new biochemical and chemical entities able to cope with these pathologies is fundamental. The enzyme fat mass and obesity associated protein (FTO), a m6A demethylase, is involved in various pathological processes, including AD and PD. Recently, it has been reported that vitamin E succinate can interact with FTO and its natural E3 ligase, DTX2, thereby promoting FTO degradation. Therefore, derivatives of vitamin E similar to vitamin E succinate may function as both FTO inhibitors and degraders. The latter function could be achieved by using these derivatives as part of PROTACs. In this work we report the development and optimization of a new synthetic pathway to get access to a small library of new vitamin E derivatives.

Le malattie di Alzheimer (AD) e di Parkinson (PD) sono due delle patologie più studiate negli ultimi anni, poiché rappresentano attualmente bisogni medici urgenti insoddisfatti. I meccanismi sottostanti queste patologie non sono ancora completamente compresi. In aggiunta, esistono poche terapie approvate per il loro trattamento; perciò, la ricerca di nuove entità biochimiche e chimiche in grado di contrastare queste patologie è fondamentale. L’enzima "fat mass and obesity-associated protein" (FTO), una m6A demetilasi, è coinvolto in diversi processi patologici, tra cui AD e PD. Di recente, è stato riportato che la vitamina E succinato può interagire con FTO e con la sua naturale E3 ligasi, DTX2, favorendo così la degradazione di FTO. Percò, derivati della vitamina E simili alla vitamina E succinato potrebbero agire sia come inibitori sia come degradatori di FTO. Quest’ultima funzione potrebbe essere ottenuta utilizzando tali derivati come componenti di PROTAC. In questo lavoro viene riportato lo sviluppo e l’ottimizzazione di una nuova via sintetica finalizzata all’ottenimento di una piccola libreria di nuovi derivati della vitamina E.