Generation of Energy-Dependent Radiobiological Parameters for BNCT Using the BIANCA Biophysical Model

La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT), o terapia per cattura neutronica del boro, è una modalità di radioterapia binaria basata sull'accumulo selettivo di B10 nelle cellule tumorali, seguito dall'irradiazione con neutroni a bassa energia. Le reazioni nucleari risultanti producono particelle cariche ad alto trasferimento lineare di energia (LET) e con un range limitato nei tessuti, generando un campo di radiazione misto e complesso, la cui efficacia biologica dipende fortemente dal tipo di particella, dallo spettro energetico e dalla radiosensibilità cellulare. Una caratterizzazione radiobiologica accurata di queste componenti secondarie della radiazione è pertanto fondamentale per una corretta pianificazione dei trattamenti BNCT e per la valutazione dei rischi associati. Questa tesi analizza l'applicazione del modello biofisico BIANCA (Biophysical ANalysis of Cell death and chromosome Aberrations) per generare parametri radiobiologici (α e β) specifici per ciascuna linea cellulare e dipendenti dall'energia, e per valutarne l'integrazione nel modello esteso di Photon Isoeffective Dose. Sono stati ampliati o sviluppati database radiobiologici per quattro linee cellulari umane: fibroblasti cutanei umani (HSF), cheratinociti umani immortalizzati (HaCaT), cellule di carcinoma squamocellulare della testa e del collo (HNSCC) e cellule di glioblastoma U-87. I database preesistenti sono stati estesi a regimi di LET elevato, rilevanti per le particelle secondarie prodotte nella BNCT, raggiungendo valori fino a 40 keV/um per i protoni e 230 keV/um per gli ioni elio. Inoltre, è stato sviluppato un database completo per le cellule U-87, calibrando i parametri di riferimento per i fotoni sulla base di dati sperimentali di sopravvivenza cellulare ottenuti con radiazione $^{60}\text{Co}$ e validando le previsioni mediante il confronto con dati sperimentali pubblicati relativi a fasci ionici. Per superare i limiti delle ipotesi convenzionali del modello, che considerano traiettorie che attraversano completamente il nucleo cellulare, è stato sviluppato un nuovo modello di traccia efficace (effective-track model) per protoni a corto range, il cui percorso nel mezzo è confrontabile con le dimensioni del nucleo cellulare o inferiore a esse. L'applicazione di questo formalismo alle cellule HSF ha dimostrato l'importanza di considerare esplicitamente il range dei protoni a bassa energia nella previsione della loro efficacia radiobiologica. Infine, i database radiobiologici generati sono stati implementati nei calcoli della Photon Isoeffective Dose nell'ambito di uno scenario di irradiazione di un fantoccio mediante un fascio di neutroni epitermici. Sono state valutate due metodologie dosimetriche, considerando un tessuto sano superficiale (a una profondità di 1.1 mm) e una regione tumorale più profonda, in corrispondenza del picco di neutroni termici (a una profondità di 2.25 cm): una formulazione estesa con suddivisione esplicita delle particelle in intervalli energetici (DIsoE1) e un'approssimazione pesata in base alle reazioni nucleari (DIsoE2). Nel tessuto sano superficiale, l'approssimazione pesata in base alle reazioni ha sistematicamente sovrastimato la Photon Isoeffective Dose di circa il 5%, principalmente a causa dello spettro dei protoni di rinculo non ancora moderati. Nella regione tumorale, dove predominano le reazioni di cattura dei neutroni termici, i due modelli hanno mostrato una maggiore concordanza, con la formulazione estesa che ha previsto dosi efficaci leggermente superiori. Nel complesso, questo lavoro dimostra la capacità del modello BIANCA di fornire parametri radiobiologici dipendenti dall'energia per diverse linee cellulari e offre una solida base metodologica per lo sviluppo di una dosimetria biofisica dettagliata e specifica per ciascun tipo cellulare nell'ambito della BNCT.

Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a binary radiotherapy modality based on the selective accumulation of B10 in tumor cells followed by low-energy neutron irradiation. The resulting nuclear reactions produce short-range, high-Linear Energy Transfer (LET) charged particles, creating a complex mixed radiation field whose biological effectiveness varies strongly with particle type, energy spectrum, and cellular radiosensitivity. Precise radiobiological characterization of these secondary radiation components is therefore crucial for accurate BNCT treatment planning and risk evaluation. This thesis investigates the application of the BIANCA (Biophysical ANalysis of Cell death and chromosome Aberrations) biophysical model to generate cell-specific, energy-dependent radiobiological parameters (α and β) and evaluate their integration into the extended Photon Isoeffective Dose model. Radiobiological databases were extended or generated for four human cell lines: human skin fibroblasts (HSF), immortalized human keratinocytes (HaCaT), head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and U-87 glioblastoma cells. Pre-existing databases were extended to high-LET regimes relevant to BNCT secondary particles, reaching up to 40 keV/um for protons and 230 keV/um for helium ions. A comprehensive database was generated for U-87 cells by calibrating baseline photon parameters against experimental Co60 survival data and validating predictions against published ion-beam experimental datasets. To overcome the breakdown of standard full-traversal track assumptions for low-energy particles, a novel effective-track model was developed for short-range protons whose physical ranges are comparable to or smaller than nuclear dimensions. The application of this formalism to HSF cells demonstrated the importance of explicitly accounting for the range of low-energy protons when predicting their radiobiological effectiveness. Finally, the generated radiobiological databases were implemented into Photon Isoeffective Dose calculations within a phantom irradiation scenario utilizing an epithermal neutron beam. Two dosimetric methodologies were evaluated across superficial healthy tissue (1.1 mm depth) and a deeper thermal-peak tumor region (2.25 cm depth): an extended formulation explicitly binned by particle energy (DIsoE1) and a reaction-weighted approximation (DIsoE2). In superficial healthy tissue, the reaction-weighted approximation systematically overestimated the Photon Isoeffective Dose by approximately 5%, driven by the unmoderated recoil proton spectrum. In the tumor region, where thermal neutron capture reactions dominate, both models exhibited closer agreement, with the extended formulation predicting slightly higher effective doses. Overall, this work demonstrates the capability of the BIANCA framework to deliver energy-dependent radiobiological input data across diverse cell lines and provides a robust methodological foundation for detailed, cell-specific biophysical dosimetry in BNCT.