Development and evaluation of a Tumor Growth Inhinition (TGI) model integrating Dynamic Energy Budget (DEB) theory

Within the model-based drug development paradigm, this thesis focuses on the development and the evaluation of a new mathematical model to assess the safety and the efficacy of anticancer drug administration in xenograft mice during oncology preclinical studies. Mathematical models for describing the tumor growth in animals are often criticized because they absolutely neglects the relationship between tumor and host organism. To overcome this limitation, a more complex and mechanistic model, based on an energetic rate balance between tumor and host, was developed. This model combines the key concepts of the Dynamic Energy Budget (DEB) theory and of the Simenoni tumor growth inhibition (TGI) model in order to describe the dynamics of the tumor-host interaction and the effect of anticancer treatments. In particular, this new model allows to distinguish the drug effect on the tumor growth from that on the body weight, thus, avoiding a confounding interpretation of the specific drug action on the tumor growth. In the first part of this thesis the new DEB-TGI model was implemented in Monolix v.4.3.3 and tested upon several datasets relative to nine experiments conducted on xenograft mice for the evaluation of anticancer drugs. In particular, we analysed data relative to three different cell tumor lines and to thirteen anticancer drugs administered with different doses and scheduling. Even if some assumptions had to be made for solving some identifiability issues, the model was able to describe standard xenograft experiments. In the second part of this work a comparison was made between the DEB-TGI model and the widely used Simeoni TGI model. In particular, from this analysis some similarities between the two models were deduced. These affinities not only contribute to ensure the validity of the model under development but also provide a possible biological interpretation of the assumptions underlying the more empirical Simeoni model.

Questa tesi si colloca nell'ambito della modellistica matematica, una componente integrante del processo di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci. Il focus di questo lavoro consiste nello sviluppo e nella valutazione di un nuovo modello matematico per lo studio dell’efficacia e della tossicità di trattamenti antitumorali in topi xenograft durante la fase preclinica oncologica. I modelli matematici utilizzati per descrivere la crescita tumorale in animali sono spesso criticati in quanto non tengono in considerazione l’organismo ospitante e la sua interazione con il tumore. Per colmare questa mancanza è stato proposto un nuovo modello più complesso e meccanicistico che consideri esplicitamente le relazioni energetiche tra tumore e organismo. Tale modello, fondendo i concetti cardine del modello TGI Simeoni con quelli della Dynamic Energy Budget (DEB) theory, è in grado di spiegare i dati sperimentali relativi alla crescita del tumore e dell’organismo ospitante, nel nostro caso topi xenograft, includendo anche il trattamento farmacologico. In particolare, la struttura del modello consente di separare l'effetto del farmaco sul tumore da quello sul peso del topo, evitando un’errata interpretazione dell’azione specifica del farmaco sul tumore. La prima parte del lavoro di tesi consiste nell'implementazione, identificazione e validazione di questo nuovo modello realizzata con l’ausilio del software Monolix v.4.3.3. E' stata elaborata un’opportuna strategia per l’identificazione del modello contro numerosi dataset relativi ad esperimenti condotti in topi xenograft per la valutazione di farmaci antitumorali. Nel dettaglio, sono stati analizzati i dati provenienti da nove esperimenti che coinvolgono tre diverse linee tumorali e tredici differenti farmaci antitumorali la cui somministrazione varia sia per l'entità della dose sia per il protocollo di somministrazione seguito. In particolare le scelte adottate per il fitting hanno portato alla risoluzione di alcuni problemi di identificabilità insorti, dimostrando le ottime capacità descrittive del modello. Nella seconda parte del lavoro è stato realizzato un confronto tra il nuovo modello DEB-TGI e quello proposto da Simeoni e coautori. In particolare dall'analisi condotta si evincono alcune affinità che da un lato contribuiscono a garantire la validità del modello in fase di sviluppo, dall'altro forniscono una possibile interpretazione biologica alle ipotesi su cui si basa il più empirico modello Simeoni.