Development of a novel multiscale modeling framework to integrate Purkinje cells zebrin pattern into cerebro-cerebellar dynamics simulation

One of the main challenges in neuroscience is to bridge microscale activity to macroscale brain dynamics; through the reproduction of biological phenomena computational modeling allows across scale investigation of microscopic and macroscopic dynamics. The microscale is represented by the spiking neural networks (SNN) that simulate the activity of thousands of neurons embedded in microcircuits. The mesoscale including mean field models collapses the activity of the SNN thousands of neurons into few variables representing neuronal populations. Lastly, the macroscale with the development of The Virtual Brain (TVB) led successfully to the simulation of large scale brain dynamics. Currently for the cerebellum there is only one model available [1,2], this model is a mean-field model that retains the main structural and functional microscopic characteristics of the cerebellar neural populations. However, in this configuration the model does not take into account the different identity of the Purkinje cell population (PC); PC, indeed, present different patterns of molecular expression which underly a PC different functional role in cerebellar dynamics. The work combines neuroimaging with modeling to (i) generate a new cerebellar atlas including the cerebellar paravermis parcellation to map the zebrin stripes at macroscale; (ii) to develop a zebrin specific cerebellar MF to simulate zebrin specific PC activities. The results from these branches allow subject-specific TVB simulations by providing to TVB a new structural connectivity computed on the new cerebellar atlas, and using the new zebrin specific cerebellar MF as generative model for cerebellar activity. The results of my work demonstrated that the zebrin specificity is retained across scale. Moreover, this work provides us with a characterization of zebrin specificity impact on the structural connectivity of the cerebro-cerebellar loop along with the cerebellar functions. Zebrin stripes were mapped on the lobules and intracerebellar axonal connectivity was evaluated. To simulate the zebrin specificity, the SNN was made zebrin specific by differentiating zebrin positive PC from zebrin negative PC. From the simulation of the SNN microcircuital activity, the zebrin-negative PC embedded into the microcircuits PC presented a higher rate activity than zebrin-positive PC, consistently with experimental recordings data from literature. The zebrin specific SNN was used to build up the cerebellar zebrin specific MF which demonstrated to retain the zebrin specificity from micro to mesoscale. The cerebellar zebrin specific MF was tested to reproduce dopamine depletion conditions typical of Parkinson’s disease, demonstrating that this new model is able to reproduce the effect of dopamine on PC dynamics in physio-pathological states with different impact depending on the zebrin identity. Moving to macroscale, TVB simulation output shows a reduced activity in all the “Z+” labeled lobules compared to “Z-” ones, remarking the across-scale impact of zebrin specificity. For the first time, this work provides us with a modeling framework enabling the exploration of zebrin specificity effect on multiscale cerebellar dynamics. As a future step, the pathological configuration of the cerebellar zebrin specific MF will be exploited in the simulation of subject-specific dynamics to tailor personalized pharmacological intervention. You can find the full abstract in the thesis.

Una delle principali sfide nelle neuroscienze è colmare il divario tra l'attività su microscala e le dinamiche cerebrali su macroscala; attraverso la riproduzione di fenomeni biologici, la modellizzazione computazionale consente di investigare le dinamiche microscopiche e macroscopiche su più scale. La microscala è rappresentata dalle reti neurali spiking (SNN), che simulano l'attività di migliaia di neuroni all'interno di microcircuiti. La mesoscala, che include i modelli di campo medio, collassa l'attività di migliaia di neuroni delle SNN in poche variabili rappresentanti le popolazioni neuronali. Infine, la macroscala, con lo sviluppo di The Virtual Brain (TVB), ha permesso di simulare con successo le dinamiche cerebrali su larga scala. Attualmente, per il cervelletto è disponibile un solo modello [1,2], un modello di campo medio che conserva le principali caratteristiche strutturali e funzionali delle popolazioni neuronali cerebellari a livello microscopico. Tuttavia, in questa configurazione, il modello non tiene conto delle diverse identità della popolazione di cellule del Purkinje (PC); le PC, infatti, presentano diversi pattern di espressione molecolare che determinano un differente ruolo funzionale nella dinamica cerebellare. Questo lavoro combina neuroimaging e modellizzazione per: (i) generare un nuovo atlante cerebellare, includendo la parcellizzazione del paravermis cerebellare per mappare le strisce su macroscale; (ii) sviluppare un modello di campo medio (MF) cerebellare specifico per zebrin al fine di simulare le attività specifiche delle PC zebriniche. I risultati di questi approcci permettono simulazioni TVB soggetto-specifiche, fornendo a TVB una nuova connettività strutturale calcolata sul nuovo atlante cerebellare e utilizzando il nuovo modello di campo medio cerebellare specifico per zebrin come modello generativo per l'attività cerebellare. I risultati del mio lavoro hanno dimostrato che la specificità zebrina è mantenuta su più scale. Inoltre, questo studio caratterizza l'impatto della specificità zebrinica sulla connettività strutturale del circuito cerebro-cerebellare e sulle funzioni cerebellari. Le strisce sono state mappate sui lobuli e la connettività assonale intracerebellare è stata valutata. La rete SNN è stata resa zebrin-specifica differenziando le PC zebrin-positive da quelle zebrin-negative. Dalla simulazione dell’attività microcircuitale della SNN, le PC zebrin-negative all'interno dei microcircuiti hanno mostrato un'attività più elevata rispetto alle PC zebrin-positive, in linea con i dati sperimentali presenti in letteratura. La SNN specifica per zebrin è stata utilizzata per costruire il modello di campo medio cerebellare specifico per zebrin, che ha dimostrato di mantenere la specificità zebrinica dalla micro- alla mesoscale. Questo modello è stato testato per riprodurre le condizioni di deplezione dopaminergica tipiche del morbo di Parkinson, dimostrando che è in grado di simulare l'effetto della dopamina sulla dinamica delle PC in stati fisiopatologici, con un impatto differente a seconda dell’identità zebrinica. A livello macroscopico, l'output della simulazione TVB mostra una ridotta attività in tutti i lobuli etichettati come “Z+” rispetto a quelli “Z-”, evidenziando l'impatto della specificità zebrina su più scale. Per la prima volta, questo lavoro fornisce un framework di modellizzazione che consente di esplorare l’effetto della specificità zebrinica sulle dinamiche cerebellari multiscala. Come passo futuro, la configurazione patologica del modello di campo medio cerebellare specifico per zebrin sarà sfruttata nella simulazione di dinamiche soggetto-specifiche, al fine di sviluppare interventi farmacologici personalizzati. L'abstract completo è disponibile nella tesi.