Analisi ultrastrutturale della riorganizzazione nucleare nella prostata durante l’invecchiamento

Aging is a progressive decline in tissue and organ function, increasing susceptibility to diseases such as cancer, cardiovascular disorders, and neurodegeneration. In mammals, aging is associated with nuclear reorganization, including heterochromatin loss, nucleosome remodeling, histone modification changes, and global DNA hypomethylation. While these changes are well-documented in fibroblasts, prostate aging remains largely unexplored despite its distinct trajectory and association with benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer. Age-related epigenetic modifications in the prostate were characterized through the analysis of histone post-translational modifications (PTMs), chromatin organization, and RNA dynamics. Observations of histone marks associated with transcriptional regulation led to the conclusion that aging promotes a shift toward transcriptional silencing, as indicated by an increase in H3K27me3 and a reduction in H3K4me3 and H3K9Ac. In contrast, a decrease in H3K9me3, a marker of constitutive heterochromatin, suggested a link to genomic instability. Assessments of chromatin remodeling revealed that aging is accompanied by increased chromatin compaction. The decline in perichromatin granules (PGs), which serve as key sites for RNA storage and processing, supported the notion of reduced transcriptional output in aged cells. Further analysis of TEX10, a chromatin regulator, demonstrated age-dependent downregulation in interchromatin regions. Analysis of TEX10 localization in the perichromatin and interchromatin regions led to the hypothesis of a potential role in RNA processing, further suggested by its localization on RNA fibrils visualized through terbium staining and in situ hybridization (EMISH). In conclusion, this work highlights key nuclear reorganization events occurring in the aging prostate. A deeper understanding of the distribution of key factors involved in chromatin remodeling during aging in the prostate is essential, given its implications in age-related diseases.

L’invecchiamento è un declino progressivo della funzione dei tessuti e degli organi, che aumenta la suscettibilità a malattie come il cancro, i disturbi cardiovascolari e la neurodegenerazione. Nei mammiferi, l’invecchiamento è associato a una riorganizzazione nucleare, che include la perdita di eterocromatina, il rimodellamento dei nucleosomi, cambiamenti nelle modifiche istoniche e un'ipometilazione globale del DNA. Sebbene queste alterazioni siano ben documentate nei fibroblasti, l’invecchiamento prostatico rimane in gran parte inesplorato, nonostante segua un percorso distinto e sia associato all’ipertrofia prostatica benigna (BPH) e al cancro alla prostata. Le modificazioni epigenetiche legate all’età nella prostata sono state caratterizzate attraverso l’analisi delle modificazioni post-traduzionali degli istoni, dell’organizzazione della cromatina e della dinamica dell’RNA. L’osservazione di marcatori istonici associati alla regolazione trascrizionale ha portato alla conclusione che l’invecchiamento promuove uno spostamento verso il silenziamento trascrizionale, come indicato da un aumento di H3K27me3 e una riduzione di H3K4me3 e H3K9Ac. Al contrario, la diminuzione di H3K9me3, un marcatore dell’eterocromatina costitutiva, suggerisce un legame con l’instabilità genomica. Le valutazioni del rimodellamento della cromatina hanno rivelato che l’invecchiamento è accompagnato da un’aumentata compattazione della cromatina. Il declino dei granuli pericromatinici, che rappresentano siti chiave per l’immagazzinamento e l’elaborazione dell’RNA, supporta l’ipotesi di una ridotta attività trascrizionale nelle cellule anziane. Un’ulteriore analisi di TEX10, un regolatore della cromatina, ha dimostrato una downregolazione dipendente dall’età nelle regioni intercromatiniche. L’analisi della localizzazione di TEX10 nelle regioni pericromatiniche e intercromatiniche ha portato all’ipotesi di un potenziale ruolo nel processamento dell’RNA, suggerito anche dalla sua localizzazione su fibrille di RNA visualizzate mediante colorazione al terbio e ibridazione in situ (EMISH). In conclusione, questo lavoro evidenzia eventi chiave di riorganizzazione nucleare che si verificano nella prostata invecchiata. Una comprensione più approfondita della distribuzione dei principali fattori coinvolti nel rimodellamento della cromatina durante l’invecchiamento della prostata è essenziale, data la sua rilevanza nelle malattie legate all’età.