Uncertainty Quantification of a Numerical Model for Organs-on-Chip: Towards a Better Understanding of Cancer-Immune System Interaction

Secondo le stime dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro e dell’Organizzazione Mondiale della Sanit`a, nel 2022 si sono verificati circa 20 milioni di nuovi casi di cancro e 9,7 milioni di decessi. E` quindi sempre piu` necessario comprendere a fondo i meccanismi che governano l’azione delle cellule tumorali per sviluppare farmaci in grado di combatterle efficacemente. In questo contesto, `e sempre crescente l’interesse nei confronti della tecnologia Organ-on-Chip (OOC), e in particolare per quella Tumor-on-Chip (TOC), progettata per valutare gli effetti delle terapie far- macologiche sulle cellule tumorali e le possibili reazioni del sistema immunitario ad esse, oltre che per la validazione di tecniche di modellizzazione matematica che comportano la transizione da scenari del mondo reale a modelli semplificati ma realistici. In particolare, in questo studio consideriamo un dominio unidimensionale che contiene cellule tumorali e una popolazione di globuli bianchi (cellule immunitarie). L’interazione tra di essi `e modellizzata attraverso le equazioni proposte da Keller-Segel (K-S) e risolte utilizzando il metodo Hybridized Dis- continuous Galerkin (HDG). La dipendenza della soluzione dai parametri del modello `e ulteriormente approssimata utilizzando modelli surrogati basati su Sparse-Grids per ridurre il carico computazionale derivante dalla risoluzione ripetuta delle equazioni K-S. Viene introdotta quindi con un’analisi globale di sensibilit`a utilizzando sia gli indici di Sobol che quelli di Morris per valutare come l’incertezza dei parametri influisca sulle previsioni del modello, fissando i valori dei parametri con un impatto trascurabile. Successivamente, viene condotta un’analisi di Inverse Uncertainty Quantification (UQ) su dati sintetici per aggiornare la distribuzione di probabilit`a (pdf) dei restanti parametri del modello in base ai dati disponibili. Infine, viene realizzata un’analisi Data-informed Forward UQ per calco- lare l’impatto delle incertezze parametriche (residuali) aggiornate sugli output di interesse del modello. Negli studi precedenti, le equazioni K-S sono state utilizzate per modellizzare l’interazione tra le cel- lule di melanoma B16 classiche e due tipi di cellule immunitarie murine (Wild Type (WT) e Knocked Out (KO)), tuttavia senza alcuna analisi di quantificazione dell’incertezza. Il nostro obiettivo a lungo termine `e applicare le tecniche proposte a dati reali per tali esperimenti e determinare quali parametri debbano essere considerati rilevanti, identificando i loro valori piu` probabili, al fine di contribuire alla progettazione e all’esecuzione di ulteriori esperimenti.

According to estimates from the International Agency for Research on Cancer and the World Health Organization, approximately 20 million new cases of cancer and 9.7 million deaths occurred in 2022 alone. A thorough understanding of the mechanisms governing the action of tumor cells is increasingly necessary for the development of drugs to combat cancer effectively. In this context, there is a growing interest in Organ-on-Chip (OOC) technology, particularly Tumor-on-Chip (TOC), designed to evaluate the effects of therapeutic drugs on cancer cells and the possible reactions of the immune system, as well as in mathematical modeling techniques for such OOC, which involve the transition from real-world scenarios to simplified but realistic models. In particular, in this study we consider a one-dimensional domain that contains a tumor and a population of white blood cells. The interaction between them is modeled by the Keller-Segel (K-S) equations, which are solved using the Hybridized Discontinuous Galerkin (HDG) method. The dependence of the solution on the model parameters is further approximated using Surrogate Models based on Sparse-Grids to reduce compu- tational burdens of repeatedly solving the K-S equations. We then first perform a global Sensitivity Analysis using both Sobol and Morris indices to assess how parameter uncertainty impacts model predictions, and fix the value of parameters with little impact. Subsequently, we conduct an Inverse Uncertainty Quantification (UQ) analysis on synthetic system measurements in order to update the probability distribution of the remaining model parameters according to the available data. Finally, we carry out a Data-informed Forward UQ Analysis to compute the impact of the updated (residual) parametric uncertainties on the outputs of interest of the model. In previous studies, the K-S equations were used to model the classical B16 melanoma cells, and two murine im- mune cell types (Wild Type (WT) and Knocked Out (KO)), however without any UQ analysis. Our long-term objective is to apply the proposed techniques to those real data and to determine which parameters should be considered relevant and to identify their most likely values, in order to contribute to the design and execution of further experiments.