Analisi e applicazione dei Network Spreading Models nella Sclerosi Multipla: il ruolo del cervelletto

Multiple Sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system (CNS) characterized by inflammation, demyelination and neuronal loss. Although disease progression has been extensively investigated thanks to advances in Magnetic Resonance Imaging (MRI), the mechanisms underlying disease onset remain unclear. The cerebellum is commonly affected in MS, leading to both acute and chronic symptoms. Recent studies demonstrate clear cerebellar involvement at disease onset which is associated with a worse prognosis and increased disability. In this context, predictions from computational models can be used to gain deeper insights into disease mechanisms at onset and to overcome MRI limitations. Network Spreading Models (NSM) are a set of models that have been used to probe mechanisms of pathology spread in neurodegenerative diseases such as Alzheimer or other forms of dementia. The core of this thesis is the study of a particular category of NSM, the Network Diffusion Model (NDM), which can capture disease progression through a diffusive mechanism mediated by the brain white matter network, i.e. the brain structural connectome. Starting from a healthy structural connectome of the whole-brain, the model can reveal spatial patterns of pathological diffusion across gray matter regions when spread starts from an initially affected area - a seed region. This model is used to simulate the spread of the disease when it is assumed that the onset originates in the cerebellum, treating it as a pathological trigger. The model results are then validated by comparison with a dataset acquired at University College London, UK, consisting of patients and healthy controls at CIS stage. In addition to the cerebellum, other regions, such as the thalamus, which is known to be particularly vulnerable in the early stages of MS, were also selected as seeds for comparison. As expected, when spread begins from the cerebellum, regions more structurally connected to the seed are affected first, such as other cerebellar subregions, Brain-Stem and deep gray matter structures, including the thalamus and the globus pallidus, all of which are known to be involved in MS. Validation was performed through voxel-wise analyses of z-score maps obtained from quantitative MRI parameters, comparing CIS patients to healthy controls, followed by statistical tests of regional average values. Although the analyses identified clusters of voxels deviating from healthy controls, these largely overlapped with white-matter lesions, which are not incorporated into the model. Statistical analyses produced some similarities with the model predictions, although further investigation is required. In conclusion, NDM demonstrated its ability to simulate disease spreading revealing distinct spatial patterns depending on the selected seed region. However, the current formulation does not incorporate the impact of white matter lesions nor takes into account alternative routes such as cerebrospinal fluid or blood spread. Incorporating these mechanisms will be crucial in developing a framework that can improve our understanding of the disease.

La Sclerosi Multipla (MS) è una malattia autoimmune cronica del sistema nervoso centrale caratterizzata da infiammazione, demielinizzazione e perdita neuronale. Sebbene la malattia sia stata ampiamente studiata grazie ai progressi nella Risonanza Magnetica (MRI), i meccanismi alla base dell’esordio rimangono tuttora poco chiari. Il cervelletto è comunemente coinvolto nell'MS, contribuendo alla comparsa di sintomi sia acuti che cronici. Studi recenti dimostrano un chiaro coinvolgimento cerebellare fin dalle fasi iniziali, associato a una prognosi peggiore e ad un aumento della disabilità. In questo contesto, le predizioni di modelli computazionali possono fornire una comprensione più approfondita dei meccanismi patogenetici all’esordio e superare alcune limitazioni dell'MRI. I Network Spreading Models (NSM) sono una classe di modelli utilizzati per studiare malattie neurodegenerative come Alzheimer o altre forme di demenza. Questa tesi si concentra sullo studio di una categoria particolare di NSM, il Network Diffusion Model (NDM), che può simulare la progressione della malattia mediante un meccanismo di diffusione mediato dalla rete di materia bianca cerebrale, per esempio dal connettoma strutturale del cervello. A partire da un connettoma strutturale sano dell’intero cervello, il modello può identificare pattern spaziali di diffusione della patologia nelle regioni di sostanza grigia quando la propagazione ha origine da una regione seed. Il modello è stato utilizzato per simulare la diffusione della malattia assumendo un’origine cerebellare, trattandolo come un possibile innesco. I risultati sono stati quindi validati confrontandoli con un dataset acquisito presso lo University College London (UK), composto da pazienti allo stadio CIS e controlli sani. Oltre al cervelletto, anche altre regioni, come il talamo - noto per essere particolarmente vulnerabile nelle fasi iniziali di MS - sono state selezionate come seed. Come previsto, quando la diffusione si propaga a partire dal cervelletto, le aree maggiormente connesse ad essa risultano le prime ad essere colpite, come per esempio le altre regioni cerebellari, il Brain-Stem e strutture di sostanza grigia profonda quali talamo e globus pallidus, tutte note per essere coinvolte nell'MS. La validazione è stata effettuata mediante analisi voxel-wise basate sul calcolo di mappe di z-score ottenute da parametri quantitativi di MRI; seguita da test statistici sui valori medi regionali. Sebbene tali analisi abbiano identificato alcuni clusters devianti dal gruppo di controllo, essi risultavano in gran parte sovrapposti a lesioni della sostanza bianca, che però non vengono trattate nel modello. Le analisi statistiche hanno prodotto risultati coerenti con quelli del modello; tuttavia richiedono ulteriori approfondimenti. In conclusione, NDM ha dimostrato di saper simulare la diffusione della patologia rivelando pattern spaziali distinti in base alla regione iniziale selezionata. Tuttavia, l’attuale formulazione non integra l’impatto delle lesioni nella sostanza bianca né considera vie alternative di diffusione, come il liquido cerebrospinale o il sistema vascolare. L’integrazione di questi meccanismi potrà permettere lo sviluppo di un framework che contribuisca a migliorare la comprensione della malattia.