Spritam® come Modello di Innovazione: Analisi Critica delle Sfide Tecnologiche e Regolatorie che Limitano la Diffusione dei Farmaci Orali Stampati in 3D

Three-dimensional (3D) printing applied to the pharmaceutical field has emerged as one of the most promising innovations within the evolving landscape of personalized medicine. Its ability to design and manufacture highly customizable dosage forms, characterized by individualized dosing, tunable drug-release profiles, and complex internal architectures that are difficult to achieve through conventional manufacturing technologies, has attracted considerable scientific and industrial interest. A major milestone in the development of pharmaceutical 3D printing was the approval of Spritam® (Levetiracetam) by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 2015, marking the first orally administered drug manufactured using additive technologies. However, the fact that Spritam® remains, to date, the only 3D-printed drug commercialized on a large scale suggests that, despite the undeniable potential of this technology, significant challenges continue to hinder its widespread industrial implementation. Building upon this observation, the present thesis critically examines the major technological, formulation, manufacturing, and regulatory barriers limiting the adoption of 3D-printed medicines, using Spritam® as a paradigmatic case study to explore both the strengths and the practical challenges associated with additive pharmaceutical manufacturing. To this end, the principal Additive Manufacturing (AM) technologies currently applied to the production of oral dosage forms are first reviewed, with particular emphasis on Binder Jetting (BJ-3DP), Fused Deposition Modelling (FDM), Semi-Solid Extrusion (SSE), and Stereolithography (SLA), highlighting their distinctive features, applications, and operational limitations. The thesis further investigates the contribution of 3D printing to therapeutic personalization through dose tailoring, polypill development, and the optimization of drug-release kinetics. Attention is then devoted to the Spritam® case, examining the formulation, biopharmaceutical, and regulatory factors that enabled its approval, as well as the challenges that have limited its industrial reproducibility and broader market adoption. Special consideration is given to issues related to the selection and characterization of printable materials, the physicochemical stability of active pharmaceutical ingredients, the achievement of high drug loading, batch-to-batch reproducibility, and compliance with pharmaceutical quality requirements. In addition, challenges associated with process validation, industrial scalability, implementation of Good Manufacturing Practices (GMP), economic sustainability, and shortcomings in the current international regulatory framework are critically discussed, particularly considering the lack of specific and harmonized guidelines for medicinal products manufactured through additive technologies. The cross-cutting critical evaluation of the evidence available in the literature highlights that the future of pharmaceutical 3D printing will largely depend on the ability to overcome existing technical, manufacturing, and regulatory barriers through a multidisciplinary approach involving research, industry, and competent authorities. In this context, 3D printing emerges as a potentially revolutionary technology, not only for the industrial development of personalized medicines but also for the evolution of galenic compounding in community and hospital pharmacies, where it could enable the on-demand production of therapies increasingly tailored to the specific needs of individual patients. The thesis concludes with a critical assessment of the future development prospects of this technology, emphasizing its potential to contribute to the creation of truly patient-centred therapeutic models and to the progressive advancement of personalized medicine.

La Stampa Tridimensionale (3D Printing) applicata al settore farmaceutico emerge come una delle innovazioni più promettenti nel contesto della crescente affermazione della medicina personalizzata, grazie alla possibilità di progettare e realizzare forme farmaceutiche altamente personalizzabili, caratterizzate da dosaggi individualizzati, profili di rilascio modulabili e architetture interne complesse difficilmente ottenibili mediante le tecnologie produttive convenzionali. Un punto di svolta per lo sviluppo della stampa 3D in ambito farmaceutico è stato rappresentato dall’approvazione, nel 2015, di Spritam® (Levetiracetam) da parte della Food and Drug Administration (FDA), primo medicinale orale prodotto mediante tecnologie additive. Tuttavia, il fatto che esso rappresenti ancora oggi l’unico farmaco stampato in 3D commercializzato su larga scala suggerisce che, accanto alle indubbie potenzialità della tecnologia, persistano numerose sfide che ne limitano l’effettiva implementazione industriale. Partendo da questa evidenza, la presente tesi si propone di analizzare criticamente le principali barriere tecnologiche, formulative, produttive e regolatorie che ostacolano la diffusione dei medicinali stampati in 3D, assumendo Spritam® quale modello paradigmatico per comprendere i punti di forza e gli ostacoli applicativi della produzione farmaceutica additiva. A tal fine, vengono preliminarmente esaminate le principali tecnologie di Manifattura Additiva (Additive Manufacturing, AM) applicate alla produzione di medicinali orali, con particolare riferimento a Binder Jetting (BJ-3DP), Fused Deposition Modelling (FDM), Semi-Solid Extrusion (SSE) e Stereolithography (SLA), evidenziandone caratteristiche distintive, ambiti di applicazione e criticità operative. L’elaborato approfondisce inoltre il contributo della stampa 3D nella personalizzazione terapeutica attraverso la modulazione del dosaggio, lo sviluppo di polypill (compresse multifarmaco) e l’ottimizzazione delle cinetiche di rilascio. L’analisi si concentra successivamente sul caso Spritam®, approfondendone gli aspetti formulativi, biofarmaceutici e regolatori che hanno reso possibile l’approvazione del prodotto, nonché i fattori che ne hanno condizionato la replicabilità industriale. Particolare attenzione è dedicata alle problematiche connesse alla selezione e caratterizzazione dei materiali stampabili, alla stabilità chimico-fisica dei principi attivi, al raggiungimento di elevati drug loading, alla riproducibilità dei lotti e alla conformità ai requisiti di qualità richiesti per la produzione farmaceutica. Vengono altresì esaminate le criticità legate alla validazione dei processi, alla scalabilità industriale, all’applicazione delle Good Manufacturing Practices (GMP), alla sostenibilità economica della produzione e alle lacune dell’attuale quadro normativo internazionale, ancora privo di linee guida specifiche e armonizzate per i nuovi medicinali ottenuti mediante tecnologie additive. La valutazione critica trasversale delle evidenze disponibili in letteratura mette in luce come il futuro della stampa 3D farmaceutica dipenda dalla capacità di superare le attuali barriere tecniche, produttive e regolatorie, tramite un approccio multidisciplinare che coinvolga ricerca, industria e autorità competenti. In questo contesto, la stampa 3D si configura come una tecnologia potenzialmente rivoluzionaria, non solo per lo sviluppo industriale di medicinali personalizzati, ma anche per l’evoluzione della preparazione galenica in farmacia e negli ospedali, dove potrebbe consentire la produzione on-demand di terapie sempre più mirate alle esigenze individuali dei pazienti. La tesi conclude con una riflessione critica delle prospettive future di questa tecnologia, evidenziando il suo potenziale nel contribuire alla creazione di modelli terapeutici realmente patient-centred e alla progressiva affermazione della medicina personalizzata.