Identificazione di vie molecolari bersagliabili per modulare la fibrosi precoce post-ischemica nelle cellule cardiache PDGFRα⁺

Cardiac fibrosis is a central pathological feature of cardiovascular diseases, contributing to impaired cardiac function and progression to heart failure. Platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRα) cells play a critical role in fibrotic remodeling. Depending on the type and length of an injury, stromal cells expressing PDGFRα may induce different outcomes, regeneration and repair, and these outcomes likely relate to tissue restricted lineage commitment, and persistence of pathological cells in the tissue. However, the functional contribution of PDGFRα⁺ cells to the balance between fibrosis and tissue repair remains not fully understood. To study this, we employed an inducible PDGFRα⁺ cell ablation model using PDGFRα–MerCreMer mice crossed with diphtheria toxin A (DTA) reporter mice. Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury was induced to replicate a clinical-like cardiac damage, followed by tamoxifen-mediated ablation of PDGFRα⁺ cells. Cardiac function was assessed by echocardiography, while histological and immunofluorescence analyses were used to evaluate fibrosis, cardiomyocyte morphology, and vascular density. PDGFRα⁺ cell ablation resulted in a significant reduction in fibrotic remodeling, indicating a key role for these cells in extracellular matrix deposition. However, ablation was also associated with reduced angiogenesis and alterations in cardiomyocyte structure, suggesting impaired reparative processes. Spatial transcriptomic analyses of lineage traced PDGFRα⁺ cells showed modulation of the membrane trafficking module regulated by clathrin-endosome formation as a possible molecular hub leading from reparative to fibrotic activation. In vitro, inhibition of this pathway decreased the expression of pathological profibrotic genes, while maintaining beneficial differentiation of PDGFRα⁺ cells into contractile supporting cells, suggesting a membrane specific uncoupling between fibrosis and wound contraction properties of these cells. Overall, these findings highlight the dual role of PDGFRα⁺ cells in the injured heart, contributing both to pathological fibrosis and to tissue repair mechanisms. Targeting PDGFRα signaling may therefore represent a promising but complex therapeutic strategy, requiring precise signaling modulation and timing treatment to balance fibrosis reduction with preservation of cardiac adaptive repair.

La fibrosi cardiaca rappresenta una caratteristica patologica centrale delle malattie cardiovascolari, contribuendo alla compromissione della funzione cardiaca e alla progressione verso lo scompenso cardiaco. Le cellule che esprimono il recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRα⁺) svolgono un ruolo critico nel rimodellamento fibrotico. A seconda del tipo e della durata della lesione, le cellule stromali PDGFRα⁺ possono indurre esiti differenti, tra rigenerazione e riparazione; tali esiti sono probabilmente legati alla modulazione del lignaggio tessuto-specifico e alla persistenza di cellule patologiche nel tessuto. Tuttavia, il contributo funzionale delle cellule PDGFRα⁺ nell’equilibrio tra fibrosi e riparazione tissutale non è ancora del tutto compreso. Per studiare questo fenomeno, abbiamo impiegato un modello inducibile di ablazione cellulare PDGFRα⁺ utilizzando topi PDGFRα–MerCreMer incrociati con topi reporter per la tossina difterica A (DTA). Il danno da ischemia-riperfusione miocardica (I/R) è stato indotto per replicare un danno cardiaco di rilevanza clinica, seguito dall'ablazione delle cellule PDGFRα⁺ mediata dal tamoxifene. La funzione cardiaca è stata valutata tramite ecocardiografia, mentre analisi istologiche e di immunofluorescenza sono state utilizzate per valutare la fibrosi, la morfologia dei cardiomiociti e la densità vascolare. L'ablazione delle cellule PDGFRα⁺ ha determinato una significativa riduzione del rimodellamento fibrotico, indicando un ruolo chiave di queste cellule nel deposito della matrice extracellulare. Tuttavia, l'ablazione è stata associata anche a una ridotta angiogenesi e ad alterazioni nella struttura dei cardiomiociti, suggerendo una compromissione dei processi riparativi. Analisi di trascrittomica spaziale su cellule PDGFRα⁺ (sottoposte a lineage tracing) hanno mostrato che la modulazione del modulo del traffico di membrana, regolato dalla formazione dell'endosoma-clatrina, agisce come un possibile snodo molecolare nel passaggio dall'attivazione riparativa a quella fibrotica. In vitro, l'inibizione di questa via ha diminuito l'espressione di geni profibrotici, mantenendo al contempo il differenziamento delle cellule PDGFRα⁺ in cellule di supporto contrattile; ciò suggerisce un disaccoppiamento specifico, a livello di membrana, tra le proprietà di patologiche fibrosi e quelle benefiche di contrazione della ferita proprie di queste cellule. Nel complesso, questi risultati evidenziano il duplice ruolo delle cellule PDGFRα⁺ nel cuore danneggiato, contribuendo sia alla fibrosi patologica che ai meccanismi di riparazione tissutale necessary per mantenere l’integrita’ del tessuto. Mirare alla segnalazione di PDGFRα potrebbe quindi rappresentare una strategia terapeutica promettente ma complessa, che richiede una precisa modulazione del segnale e una tempistica del trattamento accurata per bilanciare la riduzione della fibrosi con la preservazione della riparazione adattativa cardiaca.