Downregulation of Bilateral Hippocampus and Default Network Subsystems during Retrieval Stopping: an fMRI Mega-Analysis

Controlling our own internal world is an essential skill for adaptive, goal-directed be- haviour. A domain-general inhibitory control mechanism, historically examined through stopping a prepotent motor response already underway, has also been found to block retrieval of memories that conflict with current goals. This ability underpins coherent en- gagement with the environment, it is important for affect regulation and mental health, and it is impaired in psychiatric disorders marked by intrusive thoughts, such as major depression, post-traumatic stress disorder, anxiety disorders, obsessive–compulsive dis- order and schizophrenia. While the suppression of internal thoughts can be challenging to investigate under ecolog- ical conditions, the Think/No-Think task provides an experimental paradigm to study par- ticipants’ voluntary stopping of memory retrieval. Works on the neural correlates of this paradigm have established that prefrontal areas target the hippocampus, possibly resulting in neural inhibition within the hippocampal formation. Cortical modulations described in the literature further point to deactivation of the visual cortex, of stimulus-specific percep- tual regions recruited during encoding of experimental items, and suggest a deactivation pattern in the Default Network. However, no comprehensive quantitative account of the cortical correlates of Retrieval Stopping has ever been made. In this project a mega-analysis pooling was conducted on raw functional Magnetic Reso- nance Imaging (fMRI) data acquired while humans perform the Think/No-Think task, to observe hippocampal and Default Network subsystems task modulation in a large sam- ple. We found that both right hippocampus and left hippocampus were heavily responsive to task trials: activation during Think trials was comparable to baseline, whereas No- Think trials exhibited negative functional response, with a larger effect size in the right hippocampus relative to the left. Most interestingly, we found an activity dissociation of Default Network subsystems: while Default Network B (DN-B) activity is not modulated by the Think/No-Think task, Default Network A (DN-A) is strongly affected, exhibiting reduced activity during No-Think trials relative to Think trials. The results presented here show that both the right and left hippocampus are subject to deactivation during retrieval stopping, with the right hippocampus displaying a greater degree of modulation. They outline a pattern of cortical deactivation following retrieval stopping, highlighting how DN-A areas recapitulate hippocampal downregulation. These findings bring further evidence for the functional specialization of Default Network subsystems: they corroborate current accounts of DN-A as underlying memory retrieval and internally directed thought, whereas DN-B’s lack of modulation during the TNT task is consistent with its proposed role in non-mnemonic functions.

Il controllo del proprio mondo interiore `e un’abilit`a essenziale per un comportamento flessibile, adatto per gli scopi del momento. E’ stato dimostrato come un meccanismo di controllo inibitorio unico per qualsiasi dominio, storicamente studiato tramite l’interruzione di una risposta motoria gi`a in atto, possa inibire anche il recupero di ricordi che entrano in conflitto con i nostri obiettivi attuali. Questa abilit`a `e alla base di un’interazione coerente con l’ambiente, `e importante per la regolazione affettiva e la salute mentale e risulta com- promessa nei disturbi psichiatrici caratterizzati da pensieri intrusivi come la depressione maggiore, il disturbo da stress post-traumatico, i disturbi d’ansia, il disturbo ossessivo- compulsivo e la schizofrenia. Nonostante la soppressione dei pensieri interni sia difficile da indagare in condizioni ecologiche, il paradigma Think/No-Think offre un modello sperimentale per studiare l’interruzione volontaria del recupero della memoria nei soggetti. Gli studi sui correlati neurali di questo paradigma hanno stabilito che le aree prefrontali bersagliano l’ippocampo, risultando potenzialmente a un’inibizione neurale della struttura. Le modulazioni corti- cali riportate in letteratura puntano inoltre a una deattivazione della corteccia visiva, delle aree percettive stimolo-specifiche attivate durante la codifica degli stimoli sperimentali, e suggeriscono un pattern di deattivazione della Default Network. Tuttavia, non `e ancora stata realizzata una valutazione quantitativa esaustiva dei correlati neurali nella corteccia del Retrieval Stopping. Questa tesi riporta una mega-analisi condotta raggruppando dati di Risonanza Magnet- ica funzionale (fMRI) acquisiti durante l’esecuzione del compito Think/No-Think da parte di soggetti umani per analizzare la modulazione dell’ippocampo e dei sottosis- temi della Default Network in un campione di grandi dimensioni. Abbiamo riscontrato che sia l’ippocampo destro che quello sinistro erano fortemente responsivi ai trial del compito: l’attivazione durante i trial Think era attorno alla baseline, mentre i trial No- Think mostravano una risposta funzionale negativa. Inoltre, l’effetto del trial era mag- giore nell’ippocampo destro rispetto al sinistro. Ancora pi`u interessante, abbiamo riscontrato una dissociazione funzionale dei sottosis- temi del Default Network: mentre l’attivit`a del Default Network B (DN-B) non `e mod- ulata dal task Think/No-Think, il Default Network A (DN-A) `e fortemente influenzato, mostrando una riduzione di attivit`a nei trial No-Think rispetto ai trial Think. I risultati qui presentati mostrano che sia l’ippocampo destro che quello sinistro sono soggetti a deattivazione durante il Retrieval Stopping, con modulazione pi`u ampia nella struttura destra. Inoltre, delineano un pattern di deattivazione corticale evidenziando come le aree del DN-A ricapitolino la deattivazione ippocampale. Queste scoperte portano quindi ulteriori evidenze a favore della specializzazione funzionale dei sottosistemi della Default Network: supportano la visione del DN-A alla base del recupero della memo- ria, mentre la mancata modulazione del DN-B durante il task `e coerente con il suo ruolo proposto nelle funzioni non mnestiche.